転移扁平上皮肺がんにgotistobartによる二次治療は、生存期間において標準治療を上回る
第3相PRESERVE-003試験（第1段階）の結果
ドライバー遺伝子変異を伴わない転移扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、新しいタイプのpH感受性抗CTLA-4抗体であるgotistobart［ゴチストバート］は、ドセタキセルと比較して、単剤療法で全生存期間（OS）を臨床的に意義のある形で延長した。本結果は、2段階で設計された進行中の国際共同非盲検実薬対照ランダム化第3相PRESERVE-003試験の第1段階に基づくものである。プラチナ製剤を用いた化学療法と併用あるいは化学療法後にPD-(L)1阻害薬による治療を受け、病勢進行を認めた患者を対象とした。
本解析結果は、オハイオ州立大学ジェームズがん病院ペロトニア免疫腫瘍学研究所のKai He博士（米国オハイオ州コロンバス）、アドベントヘルスがん研究所のMark A. Socinski博士（米国フロリダ州オーランド）、南方医科大学・広東省肺がん研究所・広東省人民病院・広東省医学科学院のYi-Long Wu博士（中国広州）らによるもので、2026年3月27日付のNature Medicine誌に掲載された。同氏らは、予後不良な扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、gotistobartは化学療法ではない新たな治療選択肢となり、治療パラダイムを変える可能性があるという。
著者らは論文の背景部分で、ドライバー変異を有さない転移扁平上皮NSCLC患者では、PD-(L)1阻害薬による免疫チェックポイント阻害が標準治療であり、通常はプラチナ製剤ベースの化学療法と併用またはその後に用いられると述べている。病勢進行後の治療選択肢は限られており、長い間状況は改善されていない。二次治療ではドセタキセルを用いた化学療法（±VEGFR2抗体ラムシルマブ）が標準治療であるが、有効性は限定的で毒性も大きく、この患者集団には治療薬の大きなニーズがある。
Gotistobartは臨床で使用されている他の抗CTLA-4抗体と異なり、酸性pH感受性の作用機序によりCTLA-4および抗CTLA-4抗体のリソソーム分解を回避し、CTLA-4分子および抗体分子の両方を保持する。この結果、腫瘍微小環境において細胞表面のCTLA-4密度が高く維持され、制御性T細胞（Treg）のより効果的な除去が可能となる。これにより、第一世代の抗CTLA-4抗体イピリムマブと比べて、マウスではより優れた抗腫瘍効果を示し、免疫関連有害事象（irAEs）も少なかった。
進行固形腫瘍患者を対象とした初のヒト試験である第1/2相PRESERVE-001試験では、gotistobartを3週間ごとに投与することで、管理可能な安全性プロファイルとともに臨床活性が示された。PRESERVE-001において、PD-(L)1阻害薬およびプラチナ製剤ベース化学療法後に進行した転移小細胞肺がん（NSCLC）患者27人の予備解析では、有望な抗腫瘍効果が確認された。奏効率は29.6％（完全奏効1人、部分奏効7人）、病勢コントロール率は70.4％であった。さらに、3週間ごと6 mg/kg投与に加え、3週間ごと10 mg/kgの負荷投与を2回行うレジメンが薬物動態解析により支持された。
第3相PRESERVE-003試験は、PD-(L)1阻害薬などの免疫療法を含む1レジメン以上の前治療（プラチナ製剤ベース化学療法の後または併用）後に進行した、ドライバー変異を有さない転移NSCLC患者を対象に、gotistobartとドセタキセルの安全性および有効性を比較評価する試験である。当初は非扁平上皮および扁平上皮の両方を対象としていたが、組織型別の無益性解析の結果、データモニタリング委員会の独立した勧告により、扁平上皮NSCLC患者に登録が限定された。
PRESERVE-003試験の主要評価項目はOSであり、副次評価項目には研究者評価による無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、および安全性などである。Nature Medicine誌の論文において、非ピボタルである試験第1段階の有効性および安全性が、転移扁平上皮NSCLC患者に焦点を当てて報告された。本試験の第1段階は探索的解析であり、有効性を検証するための十分な統計学的検出力は設定されていない。
扁平上皮NSCLC患者は、gotistobart群（6 mg/kg＋10 mg/kg負荷投与2回、3週間ごと、45人）またはドセタキセル群（75 mg/m²、3週間ごと、42人）に1:1でランダムに割り付けられた。追跡期間中央値14.5カ月時点で、gotistobartは死亡リスクを54％低減し、中央値OSは未到達（95％信頼区間［CI］9.3カ月～評価不能［NE］）であったのに対し、ドセタキセルでは10.0カ月（95％CI 6.2～11.9カ月）であった（ハザード比［HR］0.46、95％CI 0.25～0.84、名目両側p＝0.0102）。著者らは、12カ月OS率が倍増したことは、予後不良集団における効果の持続性を示すと述べている。
本試験で観察された生存（OS）曲線の遅延した乖離は、免疫チェックポイント阻害の既知の動態と一致しており、化学療法のような即時効果とは異なり、画像上の抗腫瘍効果が現れるまでに免疫活性化の時間を要することを反映している。
PFS中央値は両群でほぼ同等であったが、HR 0.69はgotistobartによる病勢制御改善の傾向を示していた。PFS曲線の後半はgotistobartが優勢であり、12カ月PFS率は25.2％（95％CI 13.2～39.2％）であったのに対し、ドセタキセルでは0％であった。この遅れて現れるPFS曲線の乖離はOSのパターンと一致しており、一部の患者で持続的な免疫学的利益が得られていることを示唆する。
奏効率（ORR）はgotistobartで20％（95％CI 9.6～34.6％）、ドセタキセルで4％（95％CI 0.6～16.2％）であった。さらに奏効の持続性も顕著であり、奏効期間中央値はgotistobartで11.0カ月（95％CI 3.5カ月～NE）、ドセタキセルで3.8カ月（95％CI 3.5カ月～NE）であった。
安全性は管理可能であり、グレード3以上の治療関連有害事象はgotistobart群で42％、ドセタキセル群で49％に認められた。gotistobartの有害事象プロファイルはPRESERVE-001試験の既報と一致しており、イピリムマブでよく知られている免疫関連毒性（消化器、肝臓、内分泌、肺などの免疫介在性事象）と同様であった。これらはCTLA-4標的治療における毒性スペクトラムの中心を占めるものであり、irAEの発現時期も既報と一致していた。新たな安全性シグナルは認められなかった。対策としては、厳密なモニタリング（特に大腸炎や免疫性肺障害など）、投与中断、ステロイド投与や支持療法による管理が挙げられる。
20年以上にわたり標準治療であるドセタキセルの限られた有効性を上回ることは、既治療の扁平上皮NSCLC患者において長年達成困難な課題であった。プラチナ製剤およびPD-(L)1阻害薬後の設定で新規治療を評価した多くの試験が、ドセタキセルに対するOS優越性を示せなかったことからも、PRESERVE-003試験の第1段階の意義は大きい。現在進行中のPRESERVE-003試験ピボタル第2段階では、この治療薬の高い必要性を有する患者集団におけるgotistobartの有用性を検証することを予定している。
本試験はOncoC4社がスポンサーとなり、BioNTech社との共同で実施されている。両社はgotistobartを共同開発している。
監修 高濱隆幸（腫瘍内科・呼吸器内科／近畿大学病院 ゲノム医療センター）
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原文掲載日 2026/04/14
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