前立腺がんにおけるテストステロンの逆説的効果を解明

2024年11月20日

最近、前立腺がんの治療において矛盾した事実が明らかになった：テストステロンの産生を阻害することで、病気の初期段階では腫瘍の成長が止まり、一方で、病気が進行した患者では、テストステロンの増加によって病気の進行を遅らせることができる。

同じホルモンの異なるレベルが前立腺腫瘍に異なる影響を及ぼす仕組みを理解できないことが、この生物学を利用した新しい治療法の開発の障害となっていた。

デュークがん研究所が主導し、Donald McDonnell博士の研究室で実施された研究が、今週 Nature Communications誌に掲載され、この難題に必要な答えが示された。研究者らは、前立腺がん細胞には、テストステロン濃度が非常に低いときに増殖するシステムが組み込まれていることを発見した。しかし、ホルモンレベルが正常な前立腺に存在するレベルにまで上昇すると、がん細胞は分化する。

「何十年もの間、前立腺がんにおける内分泌療法の目標は、テストステロンレベルを感知するタンパク質であるアンドロゲン受容体の機能を完全に阻害することでした」と、研究責任者であるRachid Safi博士（デューク大学医学部薬理学およびがん生物学科の研究助教）は語った。
「これは非常に効果的な戦略であり、全生存期間の大幅な改善につながっています」と博士は述べた。「残念ながら、アンドロゲンシグナル伝達を阻害する薬剤で治療を受けている進行／転移性疾患の患者のほとんどは、治療選択肢が限られている悪性度の高い疾患へと進行してしまいます」。

研究チームは、遺伝学的、生化学的、化学的アプローチを組み合わせることで、前立腺がん細胞が、最も一般的なアンドロゲンホルモンであるテストステロンのレベルを認識し、それに対して異なる反応を示すメカニズムを明らかにした。

結果はかなり単純であることが判明した。アンドロゲンレベルが低い場合、アンドロゲン受容体は細胞内で「単独で行動」するように促されます。そうすることで、がん細胞の成長と転移を引き起こす経路が活性化されます。しかし、アンドロゲンが増加すると、アンドロゲン受容体は「カップルとして行動」するように強制され、腫瘍の成長を止める受容体の形が作られる。

「低用量のホルモンはがん細胞の増殖を刺激し、高用量のホルモンは分化を引き起こして増殖を抑制するようなシステムを自然は設計し、同じホルモンが多様な機能を発揮することを可能にしています」とMcDonnell氏は語っている。

近年、臨床医は、治療抵抗性の末期前立腺がん患者に対して、双極性アンドロゲン療法（BAT）と呼ばれる月1回の高用量テストステロン投与による治療を開始した。この治療法がどのように作用するのか理解できないことが、前立腺がん患者に対する主流の治療法として広く採用される妨げとなっている。

「私たちの研究は、BATや同様のアプローチがどのように作用するかを説明しており、医師がこの介入に最も反応しやすい患者を選択するのに役立つ可能性があります」とMcDonnell氏は述べた。「私たちはすでに、この新しいメカニズムを利用した新薬を開発しており、前立腺がん治療薬として評価するために臨床に導入しています」。

McDonnell 氏と Safi 氏のほか、研究著者は原文参照のこと。

本研究は、米国国立がん研究所（R01-CA271168、P30CA014236）およびノースカロライナ州バイオテクノロジーセンターから資金援助を受けている。