ポジオチニブはEGFRおよびHER2エクソン20挿入変異に対して臨床的に有効

転移性非小細胞肺がんに対して有望な新規チロシンキナーゼ阻害剤

米国テキサス州ヒューストンにあるテキサス大学MDアンダーソンがんセンター胸部・頭頸部腫瘍内科部門のJohn V. Heymach医師の研究チームは、転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の上⽪成⻑因⼦受容体EGFRおよびHER2のエクソン20挿入変異に対し、ポジオチニブが臨床的に有効であると確認したとNature Medicine誌で発表した。本研究では、これらの変異によって生じる立体構造の変化に対応できるチロシンキナーゼ阻害剤の分子的特徴が明らかにされた。

上⽪成⻑因⼦受容体（EGFR）遺伝子変異陽性、非小細胞肺がん（NSCLC）の最も活性のある変異は既存のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR TKI）に感受性があるが、EGFRおよびHER2のエクソン20挿入変異陽性の患者はこれらに耐性を持ち、有効な治療法がないと、著者らは研究背景として説明した。

研究チームには、テキサス大学MDアンダーソンがんセンター、ダナファーバーがん研究所、コロラド大学がんセンター、エール大学医学部、シドニー・キメル総合がんセンターおよびニューヨーク大学ランゴン医療センターの研究者らが参加した。

本研究では、コンピューター内での計算、細胞、マウスを用いた実験により、エクソン20挿入変異によって生じる立体構造の変化モデルを作り、有効な阻害薬を特定した。3Dモデリングから、立体構造の変化により薬剤結合ポケットの大きさが制限されるために、サイズが大きく剛性の阻害剤の結合が制限されることがわかった。ポジオチニブはサイズが小さく柔軟性があるため、これら立体構造の変化に対応することができ、最も頻繁なEGFRおよびHER2エクソン20挿入変異に対して有効であった。

さらに、EGFRまたはHER2エクソン20挿入変異 陽性NSCLC由来の細胞や患者由来異種移植マウスモデル、および遺伝子改変マウスモデルにおいて、ポジオチニブは、既存のEGFR チロシンキナーゼ阻害薬より活性が強かった。

第2相試験では、ポジオチニブにより、EGFRエクソン20挿入変異があるNSCLC患者11人で客観的奏効率64％を確認した。

本研究は複数の助成金を受けた。本臨床試験はSpectrum Pharmaceuticals社の援助を受けた。

ポジオチニブは韓国の韓美薬品社が開発した。韓美薬品社は2014年8月、中国における独占的ライセンス権を中国のLuye Pharma社に許可し、2015年2月には韓国以外の世界各国での独占的ライセンス権をSpectrum Pharmaceuticals社に許可した。

参考文献：

Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20–selective kinase inhibitor in non–small cell lung cancer. Nature Medicine, Published online 23 April 2018. doi:10.1038/s41591-018-0007-9

翻訳担当者　有田香名美

監修　川上正敬（胸部・頭頸部腫瘍内科／MDアンダーソンがんセンター）

原文を見る

原文掲載日　2018/04/27