タバコ煙により肺幹細胞は異なる種類の肺がんが発生しやすい状態へ変化する
ジョンズホプキンス大学
タバコ煙への慢性的な曝露は、肺組織の維持・修復を担うさまざまな肺幹細胞集団を再プログラム化する可能性がある。この再プログラム化により、これらの細胞は特定の発がん関連遺伝子の変化の影響を受けやすくなり、最終的に発生する肺がんタイプの決定に関与する。
ジョンズ・ホプキンス大学シドニー・キンメル総合がんセンターの研究者らは、実験室で作製した肺オルガノイドを用いて、タバコ煙に含まれる化学物質や粒子からなる混合物である「タバコ煙凝縮液」へ曝露した6カ月間にわたって、肺細胞の変化を追跡した。その結果、慢性的な曝露によって、様々な肺幹細胞に発現している、遺伝子活性を調節するエピジェネティックな制御機構と、遺伝子の両方が変化し、それぞれ異なる前がん性細胞状態を生じることが明らかになった。その後、研究者らが、喫煙関連肺がんによくみられる2つの遺伝子変異であるKRASとTP53を導入したところ、変化した幹細胞集団は異なる反応を示した。KRAS変異は主に気管支肺胞幹細胞由来の細胞から肺腺がんを生じさせたのに対し、腫瘍抑制遺伝子TP53の欠失は基底幹細胞由来の肺扁平上皮がんを引き起こした。
10月5日に、全米科学アカデミー紀要で報告されたこの発見は、最も一般的な肺がんである非小細胞肺がん（NSCLC）の極めて初期の段階において、環境曝露、エピジェネティックな変化、および遺伝子変異がどのように相互作用する可能性があるかを説明する手掛かりとなる。
エピジェネティックな変化とは、DNA配列を変えることなく、遺伝子の発現がオン・オフされる仕組みに影響を及ぼす化学的変化であるのに対し、変異などの遺伝的変化はDNA配列そのものを永久的に変化させる。これらはいずれも、KRASのようながん促進性の発がん遺伝子や、TP53のような腫瘍抑制遺伝子などの活性や機能に影響を及ぼす可能性がある。
「私たちが試みたのは、肺がんをごく初期段階からモデル化することでした」と、腫瘍学の講師であり、本研究の責任著者であるMichelle Vaz博士は述べている。「幹細胞を豊富に含むこれらのオルガノイドモデルを用いることで、6カ月間にわたる曝露中の細胞変化を追跡し、さまざまな種類の幹細胞で生じるエピジェネティックな変化や遺伝子発現の変化を観察することができました」。
KRASやTP53などの遺伝子の変異が、非小細胞肺がん（NSCLC）の発生を促進することは古くから知られている。しかし、こうした変異は正常な組織や前がん病変の組織にも見られることがあり、変異だけではがんの発症を引き起こすには十分でない可能性を示唆している。タバコ煙は慢性炎症やエピジェネティック変化、遺伝的変化も引き起こすため、研究者らは、これらの要因が組み合わさって正常な肺細胞を肺がんへと変化させる役割について解明しようとした。
研究者らは、正常マウスの肺組織から、複数の肺細胞種を含む小型の３次元培養モデルである肺オルガノイドを作製し、このモデルを最大6カ月間タバコ煙凝縮液に曝露した。また、正常ヒト肺組織由来オルガノイドを用いて、マウスを用いた初期の主要な知見についても確認した。
時間の経過とともに、タバコ煙への曝露はオルガノイド内の細胞の構成バランスと挙動を変化させた。曝露された細胞は、前がん状態や腫瘍を発生しやすい状態に関連する特徴を次第に獲得していった。同時に研究者らは、DNAメチル化（遺伝子活性の制御に関与するDNAの特定領域に化学的タグが付加される現象）およびクロマチンアクセシビリティ（細胞内でDNAがどの程度密に、あるいは緩やかにパッケージされているか）に、経時的な変化が生じることを発見した。これら2つのメカニズムは、遺伝子の活性化や遺伝子発現の変化を調節している。
注目すべき変化の一つとして、炎症および免疫シグナル伝達経路ならびにプログラム細胞死に関与する遺伝子の抑制が認められた。影響を受けた遺伝子の一つは、炎症性細胞死の重要な調節因子であるZBP1であった。
次に、研究者らは、タバコ煙への曝露によって、オルガノイドが発がんを促進する変異による形質転換を受けやすくなるかどうかを検証した。彼らは、6カ月間の煙曝露を受けたオルガノイドと受けていないオルガノイドのそれぞれについて、変異型KRASを導入するかTP53をノックアウトし、その後、それらの細胞をマウスに移植した。
いずれかの遺伝子変異を有する、タバコ煙に曝露されたオルガノイドのみが腫瘍を形成した。タバコ煙への曝露のみでは腫瘍は形成されず、これらの遺伝子変化を非曝露の対照オルガノイドに導入しても腫瘍は形成されなかった。
ZBP1および関連するインターフェロンシグナル伝達（免疫応答の一部）の抑制は、KRAS変異腫瘍で特に顕著であり、このような正常な細胞死防御機構の低下が、KRAS駆動型がん細胞の生存を促進する可能性を示唆している。ヒト肺腺がんデータの解析でも、KRAS変異腫瘍では、TP53変異腫瘍と比較して、ZBP1および関連するインターフェロン経路遺伝子の発現が有意に低いことが示された。
「このことから分かるのは、遺伝的変化だけでは不十分だということです」と Vaz博士は述べる。彼女と共同責任著者であるStephen Baylin医師（バージニア・D.K.・ルートヴィヒがん研究教授、がん遺伝学・エピジェネティクス・プログラム共同ディレクター）は、細胞がまず慢性的なタバコ煙への曝露によって変化を遂げ、その結果、これらの変異による形質転換を受けやすくなることを強調している。
さらに注目すべきは、これらの遺伝的変化によって、2種類の異なる非小細胞肺がん（NSCLC）を生じたことである。変異型KRASを有するタバコ煙曝露オルガノイドでは、肺腺がんの特徴を有する低分化がんが形成された。一方、TP53を欠損し、タバコ煙に曝露されたオルガノイドでは、扁平上皮がんを生じた。単一細胞RNAシーケンシングにより、研究者らはこれらの腫瘍の由来を追跡した結果、それぞれ異なる幹細胞集団にたどり着いた。KRAS変異によって駆動される腺がんは、気管支肺胞幹細胞に由来する変化した細胞状態から発生したものと考えられた。気管支肺胞幹細胞は、肺の気道と肺胞（肺内の微小な空気嚢）が接する部位に存在する。TP53欠損型の扁平上皮がんは、気道の内壁の維持・修復を担う基底幹細胞に由来する変化した細胞状態に起源をたどることができた。気道は、空気を肺へ送り込み、肺内を通過させる通路である。
「KRASを導入したり、TP53を欠損させたりした際、それぞれが特定のタイプの幹細胞状態を選択する方向に働くように見えたことは、非常に興味深い結果でした」とVaz博士は述べる。「我々は特定の細胞タイプに遺伝的変化を人為的に導入したわけではありません。この細胞状態こそ、変異によって選択されたものなのです」。
この発見は、最終的に発症する肺がんの種類が、どの遺伝子変異が生じるかだけでなく、その変異が生じる細胞の分子状態にも依存することを示唆している。慢性的なタバコ煙への曝露は、炎症、エピジェネティックな変化、および遺伝子発現の変化が組み合わさって細胞状態を再編成し、その結果、特定のがん促進変異が有利に働きやすいさまざまな環境を形成しているものと考えられる。
研究者らは、本研究で特定された変化した幹細胞状態が、将来的にはさまざまな非小細胞肺がん（NSCLC）亜型の最も初期の発生を検出するための分子マーカーとなる可能性もあると述べている。さらなる実験的検証が必要ではあるが、これらのマーカーは、がんリスクの高い人々を特定し、がんの発症を予防するための戦略につながる可能性がある。
またこの発見は、タバコ煙によって変化した経路の一部が、将来的に治療標的となり得るかどうかという新たな疑問も投げかけている。
「次のステップとして興味深いのは、これらの細胞死経路についてさらに理解を深めるとともに、特にKRAS変異とTP53欠損という異なる背景において、その一部を標的化できるかどうかを検討することです」とVaz博士は述べる。「それをエピジェネティック療法や免疫療法と組み合わせることで、現在治療に反応していない腫瘍の治療反応を改善できるでしょうか？」
個々の幹細胞状態で生じるエピジェネティックな変化をさらに研究することで、がん細胞の新たな治療標的が見いだされる可能性もあると、Vaz博士は述べている。
本研究の共著者、資金提供元については原文を参照のこと。
- 記事担当 山口美智子
- 監修 田中謙太郎（呼吸器内科、腫瘍内科、免疫／九州大学大学院 医学研究院 呼吸器内科学連携臨床研究講座）
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- 原文掲載日 2026/10/28
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