抗酸化物質と癌予防

2014年4月15日

NCIファクトシート　原文掲載日　：2014年1月16日

抗酸化物質と癌予防

キーポイント

抗酸化物質とは、フリーラジカルとして知られる別の化学物質の働きを抑える化学物質です。フリーラジカルは反応性が高く、癌につながる恐れのある傷害など、細胞の傷害を引き起こす可能性があります。
フリーラジカルは体の中で自然に生成されます。また、環境有害物質には、大量のフリーラジカルを含んでいたり、体の細胞を刺激してフリーラジカルを作らせたりするものもあります。
抗酸化物質のなかには、体が自然に作るものもあれば、食物やサプリメントなど、外部（外因性）の供給源からのみ、摂りいれることが可能なものもあります。
外因性の抗酸化物質は、癌の発生につながる恐れのあるフリーラジカルによる傷害を防ぐのに役立つことが、細胞や動物を使った研究によって明らかになっています。
ヒトを対象にした研究では、抗酸化サプリメントを摂取することによって癌の発症リスクや死亡リスクが下がることは未だはっきりと示されていません。なかには、一部の癌のリスクが上昇することを報告する試験もあります。

1. フリーラジカルとは何ですか？癌の発生にどのような影響を及ぼしますか？

フリーラジカルとは、反応性が高いために細胞に傷害を与える可能性がある化学物質です。フリーラジカルは、原子や分子（2つ以上の原子をもつ化学物質）が電子（原子の中のマイナスの電気を帯びた小さな粒子）1個を獲得したり失ったりするときに生成されます。フリーラジカルは体内で自然に生成され、正常な細胞内プロセスの多くで重要な役割を果たします（1、2）。しかし、フリーラジカルの濃度が上昇すると体には有害で、DNAやタンパク質、細胞膜をはじめ、細胞のあらゆる主要な構成成分に傷害を与えかねません。フリーラジカルによって細胞に与えられた傷害、なかでもDNAの傷害は、癌の発生など、さまざまな健康状態に何らかの影響を及ぼします（1、2）。

体内のフリーラジカル濃度の異常な上昇は、電離放射線など環境有害物質への曝露によって引き起こされることもあります。電離放射線が細胞内の原子や分子に衝突すると、電子が失われてフリーラジカルの生成につながることがあります。フリーラジカルの過剰な生成が、電離放射線が細胞を殺すメカニズムです。さらに、タバコ煙、ある種の金属、高酸素空気などの環境有害物質には、フリーラジカルを大量に含むものや、体の細胞を刺激してフリーラジカルを生成させるものもあります。

酸素元素を含むフリーラジカルが、生体組織が生成するフリーラジカルのなかで最もよくみられるタイプです。このタイプのフリーラジカルは「活性酸素種」または「ROS」と呼ばれます（1、2）。

2. 抗酸化物質とは何ですか？

抗酸化物質は、フリーラジカルと互いに作用し合い、中和することにより、フリーラジカルが傷害を引き起こすのを防ぐ化学物質です。抗酸化物質は「フリーラジカル消去剤」としても知られています。

生体は、フリーラジカルを中和するために使ういくつかの抗酸化物質を産生しています。このような抗酸化物質は内因性抗酸化物質と呼ばれます。しかし、これ以外の必要な抗酸化物質はすべて、外部（外因性）の供給源、主に食物に依存しています。この外因性抗酸化物質は、一般に食物性抗酸化物質と呼ばれます。果物、野菜および穀物が食物性抗酸化物質の豊富な供給源です。食物性抗酸化物質の一部にはサプリメントとして入手できるものもあります（1、3）。

食物性抗酸化物質には、ベータカロチン、リコピン、ビタミンA、CおよびE（アルファトコフェロール）などがあります。鉱物元素セレンは食物性抗酸化物質と考えられることが多いのですが、セレンの抗酸化作用は、セレンを必須の構成要素にもつタンパク質（セレン含有タンパク質）の抗酸化作用によるもので、セレンそのものの作用ではない可能性が高いと考えられます（4）。

3. 抗酸化サプリメントで癌を予防することができますか？

外因性抗酸化物質が高濃度に存在すると、癌の発生につながる恐れがあるフリーラジカルによる傷害を防ぐことが、細胞や動物を使った試験から明らかになっています。そこで、ヒトを対象に、抗酸化サプリメントの摂取によって、癌を発症するリスクや癌で死亡するリスクを低下させることができるかどうかを調べる試験が実施されてきました。

抗酸化サプリメントの使用がヒトの癌のリスク低下に結びつくかどうかを検討するために、症例対照研究やコホート研究などの観察研究が多数実施されてきました。試験結果はさまざまで、全体的に明確な結論は得られていません（5）。観察研究という手法は、試験の最終結果に影響を及ぼしかねないバイアスを十分に抑えることができないため、どの観察研究も、その結果は注意して見る必要があります。

一方、ランダム化比較対照試験では、観察研究での信頼性を損なうようなバイアスが生じないため、健康に関する介入の有益性と有害性の証拠は、ランダム化試験から得られるものが最も強力で信頼できると考えられています。抗酸化サプリメントの癌予防効果を検討するランダム化比較対照試験が、現在までに世界各地で9件実施されています。多くがNCIの支援を受けて実施されました。以下はその9試験の結果の概要です。

臨県（Linxian:中国の地名）一般住民栄養介入試験（NIT）この試験は、癌リスクに及ぼす抗酸化サプリメントの影響を検討した初めての大規模ランダム化試験です。試験は、食道癌および胃癌の発症リスクが高い健康な中国人男女を対象に、ベータカロチン15ミリグラム（mg）、アルファトコフェロール30mg、およびセレン50マイクログラム（μg）の3種類を1日1回、5年間摂取するグループと抗酸化サプリメントを摂取しないグループとに無作為に分けて実施されました。試験の初期の結果から、抗酸化サプリメントを摂取した人の方が胃癌で死亡するリスクが低い一方で、食道癌の死亡リスクには差がないことが示されました。しかし、胃癌や食道癌の発症リスクには、抗酸化物質の補給による影響は認められませんでした（6）。

2009年には、試験15年（抗酸化物質の補給が終了して10年後）の結果が報告されました。更新された結果から、抗酸化サプリメント摂取グループで低下していた食道癌の死亡リスクが、サプリメントを摂らなかったグループと差がなくなっていることが明らかになりました（7）。

アルファトコフェロール／ベータカロチン癌予防試験（ATBC）フィンランドで実施されたこの試験では、喫煙する中年男性がアルファトコフェロールやベータカロチンのサプリメントを5～8年用いた場合に、肺癌をはじめとする癌の発生率に低下がみられるかどうかが検討されました。1994年に報告された初期の結果からは、ベータカロチンのサプリメント（20mg／日）を摂取した参加者に肺癌の発生率の上昇が認められた一方で、アルファトコフェロールの補給（50mg／日）は肺癌の発生率に影響を及ぼしませんでした（8）。その後の結果から、ベータカロチンもアルファトコフェロールも、ともに尿路上皮（膀胱、尿管、腎盂）癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎細胞（腎）癌、上部気道消化管（口腔／咽頭、食道、喉頭）癌のいずれの発生率にも影響を及ぼさないことが明らかになりました（9、10、11、12）。

カロチンおよびレチノール有効性試験（CARET）アメリカで実施されたこの試験では、喫煙歴やアスベストの曝露歴があるために肺癌リスクの高い人が、ベータカロチンおよびレチノール（ビタミンA）を毎日補給することによって、肺癌、肺癌以外の癌の発生率および死亡率にどのような影響があるかが検討されました。試験は1983年に始まり、予定より2年早く1995年末に終了しました。1996年に報告された結果からは、ベータカロチン15mgとレチノール25,000国際単位（IU）を共に毎日補給すると、肺癌の増加およびあらゆる死因による死亡（総死亡率）の増加がみられることが示されました（13）。2004年の報告によって、この有害作用は補給をやめてからも最大6年間持続することが明らかになりましたが、肺癌リスクおよび総死亡リスクの上昇は統計学的に有意なものではなくなっていました（14）。2009年に追加された報告から、ベータカロチンとレチノールの補給は、前立腺癌の発生率に影響を及ぼさないことが示されました（15）。

医師の健康に関する研究（PHS I）この試験は、ベータカロチンの長期間の補給が癌の発生率、癌による死亡率および全死因死亡率に与える影響をアメリカの男性医師を対象に検討したものです。1996年に報告された試験結果からは、喫煙の有無に関わらず、ベータカロチンの補給（50mg／隔日を12年間）がこの3項目のいずれにも影響を及ぼさないことが示されました（16）。
女性の健康に関する研究（WHS）この試験は、ベータカロチンの補給（50mg／隔日）、ビタミンEの補給（600IU／隔日）およびアスピリン（100mg／隔日）が癌および心血管疾患の発生率に及ぼす影響を、アメリカの45歳以上の女性を対象に検討したものです。1999年に報告された結果からは、2年間のベータカロチン補給には有益性も有害性も認められませんでした（17）。2005年の報告で、ビタミンEの補給に関してもほぼ同じ結果が示されました（18）。
ビタミンおよびミネラル抗酸化物質の補給（SU.VI.MAX）試験フランスの男女を対象に実施されたこの試験では、抗酸化物質とミネラルを毎日併用摂取した場合の癌や心血管疾患の発生率に及ぼす影響が検討されました。2004年に発表された初期の報告によると、ビタミンC（120mg）、ビタミンE（30mg）、ベータカロチン（6mg）と、ミネラルのセレン（100μg）および亜鉛（20mg）を中央値7.5年、毎日補給した結果、癌や心血管疾患の発生率にも総死亡率にも影響は認められませんでした（19）。しかし、データを男女別に分析したところ、抗酸化物質およびミネラルの補給が、男性の癌全体の発生率と総死亡率の低下に関連していることがわかりましたが、女性にはこの関連が認められませんでした。一方、メラノーマをはじめとする皮膚癌の発生率の上昇が女性にみられましたが、男性にはみられませんでした（19、20）。男性にみられた栄養補給の有効性も、女性の皮膚癌リスクの上昇も、摂取をやめて5年以内には認められなくなっていました（21、22）。
Heart Outcomes Prevention Evaluation–The Ongoing Outcomes（HOPE–TOO）試験この国際共同試験は、心血管疾患または糖尿病と診断された人を対象に、アルファトコフェロールの補給が癌の発生率、癌による死亡率および主要心血管イベント（心臓発作、脳卒中、心疾患による死亡）の発生率に及ぼす影響を検討したものです。結果が2005年に報告され、アルファトコフェロール（400IU）を1日1回、中央値7年摂取しても、この転帰のいずれにも影響を及ぼさないことが明らかになりました（23）。
セレンおよびビタミンEの癌予防試験（SELECT）このアメリカの試験では、50歳以上の男性を対象に、1日1回のセレン（200μg）またはビタミンE（400IU）、あるいはその併用によって前立腺癌の発生率が低下するかどうかを調べました。試験は2001年に開始されましたが、予定より約5年早く2008年に中止されました。2008年末の報告では、セレンやビタミンEのサプリメントを中央値5.5年使用しても、前立腺癌などの癌の発生率は低下しませんでした（24）。2011年には、平均7年間（サプリメントを5.5年、サプリメントをやめて1.5年）の試験成績が更新され、ビタミンEを単独摂取した男性の方が、プラセボを摂取した男性よりも前立腺癌の症例が17％上昇していることがわかりました（25）。セレンを単独摂取した男性やビタミンEとセレンを併用した男性では、プラセボを摂取した人に比べて前立腺癌リスクの上昇はみられませんでした（24）。
医師の健康に関する研究II（PHS II）この試験では、ビタミンEまたはビタミンC、あるいはその併用によって、アメリカの50歳以上の男性医師の癌発生率が低下するかどうかの調査が実施されました。2009年に報告された結果では、ビタミンE（400IU／隔日）またはビタミンC（500mg／日）の単独摂取、あるいはこの2種類の併用が中央値7.6年続けられましたが、前立腺癌をはじめ、リンパ腫、白血病、メラノーマ、さらに肺や膀胱，膵臓、結腸、直腸などの癌では発生率が低下しませんでした（26）。

この9件のランダム化対照臨床試験からは、全体的にみて抗酸化サプリメントが癌の一次予防に有益であるという証拠は得られませんでした。加えて、米国予防医学専門委員会（USPSTF）のシステマティックレビューでは、癌などの慢性疾患の予防を目的としたビタミンおよびミネラルのサプリメントの使用に関して、証拠を集めて検証が行われましたが、やはり癌予防に対して有益性を示す明確な根拠は得られませんでした（27）。しかし、臨床試験で有益性が認められないのは、精製された化学物質として摂取するときと、抗酸化物質やビタミンやミネラルが複雑に混ざり合っている食物に含まれるものを摂取するときとでは、抗酸化物質の作用が異なるためであると考えることもできます（3）。このため、抗酸化物質に関する詳細な把握（個々の食品に含まれる抗酸化物質の量、食物中の種々の抗酸化物質と他の物質との相互作用、食物由来の抗酸化物質の体内への取り込みと分布に影響を及ぼす因子）が、癌予防研究で現在活発な分野です。

4. 癌の診断を受けている人は抗酸化サプリメントを摂取するべきですか？ランダム化比較対照試験が、小規模なものも含めて数件実施され、癌の治療中に抗酸化物質のサプリメントを摂取することによって、特定の治療法の有効性が変化したり、毒性が減少したりしないかどうかが検討されています（28）。試験結果はさまざまですが、なかには、抗酸化サプリメントを摂っている人の方が、特に喫煙者の場合は転帰が不良であることが明らかになった試験もあります。癌の治療中に抗酸化サプリメントを摂取することによってもたらされうる有益性や有害性について、明確な科学的証拠を得るためには、今後大規模なランダム化比較対照試験が実施される必要があります。癌患者に及ぼす抗酸化サプリメントの影響についてさらに理解が進むまでは、サプリメントの摂取には注意を払わなくてはなりません。癌患者がサプリメントを使用する場合は、どのようなサプリメントでも、そのことを主治医に報告する必要があります。

参考文献

1. Diplock AT, Charleux JL, Crozier-Willi G, et al. Functional food science and defence against reactive oxygen species. British Journal of Nutrition 1998; 80(Suppl 1):S77-S112.

参考文献

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