ノボビオシンはBRCA変異がん細胞を内と外から攻撃
ダナファーバーがん研究所
BRCA遺伝子変異があるがん患者を対象としたノボビオシンの最初の臨床試験がまもなく開始されるが、この薬剤が腫瘍細胞に二重の打撃を与えることが、ダナファーバーがん研究所の最新研究により示された。
本日、Nature Communications誌に掲載された研究結果によると、ノボビオシンはBRCA遺伝子変異がある細胞の内部を狙い撃ちすることに加え、免疫系による細胞への攻撃も誘発することが判明した。この発見から、ノボビオシンが臨床試験で期待通りの効果を示すにしても、免疫反応を拡大する薬剤と組み合わせればさらに優れた効果を発揮する可能性を示唆している。
1月、米国食品医薬品局（FDA）は、BRCA1またはBRCA2遺伝子に変異があるがん患者を対象としてノボビオシンの臨床試験への使用を承認した。ダナファーバー研究者が主導するこの試験は、6月1日までに患者登録を開始する予定である。
本試験の筆頭著者であるダナファーバーのJeffrey Patterson-Fortin医学博士は、次のように話す。「ノボビオシンは、BRCA1またはBRCA2に変異があるがんの生存に重要な酵素であるPOLθ阻害薬です。これまでの研究から、ノボビオシンでPOLθの作用を止めると、BRCA1またはBRCA2変異のあるがんが死滅することがわかっていました。今回、われわれのねらいは、免疫微小環境（腫瘍内の免疫系細胞）が、ノボビオシンの抗がん作用にどのように寄与しているかを調べることでした」。
BRCA1変異陽性トリプルネガティブ乳がんと、BRCA2変異陽性膵臓がんという2つの腫瘍モデルを使った研究によって、ノボビオシンは細胞分裂ですでに起こっている混乱を増幅させ、腫瘍細胞にとって致命的な結果をもたらすことが示された。
研究者らは、この薬剤によって微小核（染色体の損傷断片を含む小核）が腫瘍細胞にますます増えることを発見した。染色体の断片は、微小核の膜の隙間から細胞の細胞質に容易に入り込み、cGAS/STINGと呼ばれるタンパク質経路を活性化させる。この経路によって、病気と闘うCD8+T細胞が腫瘍に侵入し、攻撃モードに入る。
このプロセスがノボビオシンの腫瘍細胞殺傷効果にどの程度関与しているかを調べるため、Patterson-Fortin氏らは、2つの腫瘍モデルからCD8+T細胞を枯渇させたところ、ノボビオシンの効果が急激に低下することを発見した。「このことは、腫瘍細胞に対する直接的な効果に加えて、免疫系の刺激がノボビオシン有効性の主要部分であることを示しています」と、本研究の上級著者であるGeoffrey Shapiro医学博士（ダナファーバー）は述べる。
Shapiro氏の説明によれば、腫瘍細胞がノボビオシンの存在に適応する方法の一つは、PD-L1タンパク質の産生を高めることで、これによってT細胞の攻撃をかわせるようになる。このことから、ノボビオシンとPD-1阻害薬を併用することで、ノボビオシン単独よりも高い効果が得られる可能性があると考えられる。研究者たちは、将来、この併用療法の臨床試験を開始したいと考えている。
- 監訳 小坂泰二郎（乳腺外科／JA長野厚生連 佐久総合病院 佐久医療センター）
- 翻訳担当者 山田登志子
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- 原文掲載日 2023年3月14日
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