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CD19標的のCAR T細胞療法における耐性獲得の機序

CD19を標的とするCAR T細胞療法において、CD19の遺伝子の変異獲得や、白血病細胞へのキメラ抗原受容体(CAR)の導入によって、隣接するCD19抗原がCARで覆われることにより耐性が獲得されうるということが、Nature Medicine誌2018年10月1日号掲載の2本の短報にて示された。

ノバルティス生物医学研究所(米国マサチューセッツ州ケンブリッジ)のElena J. Orlando氏らは、急性リンパ性白血病に対するCAR T療法において、CD19抗原陰性の再発時に、CD19の遺伝子の変異およびヘテロ接合性喪失を見出したことを報告した。変異は耐性腫瘍細胞の大半にあり、変異により膜貫通ドメインが機能しないか欠損した短縮型タンパク質となり、その結果として表面抗原が喪失すると推定される。この不可逆的なCD19欠損は、他の標的または併用のCARアプローチを支持するものである。

2番目の報告では、ペンシルバニア大学ペレルマン医学大学院およびアブラムソンがんセンター(米国ペンシルバニア州フィラデルフィア)在籍のCarl H. June氏およびJ. Joseph Melenhorst氏らは、CD19を標的とするCAR T細胞(CTL019)投与から9カ月後に再発した、抗CD19 CAR異常発現しているCD19抗原陰性白血病患者について記述している。T細胞の加工中に、CAR遺伝子が単一の白血病B細胞へたまたま導入され、その生成物が同一白血病細胞表面の隣接したCD19エピトープと結合し、CD19エピトープが認識からマスクされることによりCTL019への耐性を獲得する。

がん免疫療法の分野で大きな進歩があった。大多数の患者への臨床的有用性を実現するには、有効な抗腫瘍作用につながる機序や、治療に対する耐性の原因となるさまざまな因子を完全に把握する必要がある。これらの機序の解明は、免疫療法に対する耐性を潜在的に克服するための方策を明らかにするうえで重要である。

参考文献

Orlando EJ, Han X, Tribouley C, et al. Genetic mechanisms of target antigen loss in CAR19 therapy of acute lymphoblastic leukemia.  Nature Medicine 2018; 24(10):1504–1506.   

Ruella M, Xu J, Barrett DM, et al. Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell. Nature Medicine 2018; 24(10):1499–1503.

翻訳担当者木下秀文

監修吉原 哲(血液内科・細胞治療/兵庫医科大学)

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