鼻がんの腫瘍発生をヒトパピローマウイルスが促進
ジョンズ・ホプキンズ大学医学部とジョンズ・ホプキンズ・キンメルがんセンターの研究者による新たな包括的研究によると、ヒトパピローマウイルス（HPV）は、一部の希少な副鼻腔扁平上皮がん（SNSCC）の腫瘍の発生を促進する可能性があることが明らかになった。研究者らはまた、これらのがんに共通する変異を特定し、潜在的な併用療法の可能性を明らかにした。この研究は、国立衛生研究所（NIH）の一部資金提供を受けて実施された。
副鼻腔扁平上皮がん（SNSCC）の発生原因については、これまであまり詳しく解明されてこなかったと、この研究の上級著者であるNyall London Jr.医学博士（ジョンズ・ホプキンズ大学医学部耳鼻咽喉科・頭頸部外科の准教授）は述べている。これまでの研究によると、SNSCC の約 25% は HPV と関連しており、ジョンズ・ホプキンズ大学や他の研究機関では、HPV が他の頭頸部がんの発症原因となることが明らかになっている。しかし、HPV が 副鼻腔扁平上皮がん（SNSCC） の腫瘍の生物学的特性を誘発したのか、それとも単に「付随的に存在している」だけの無関係な存在であったのか、その点は明らかになっていなかった。「その両方が原因であるとの仮説が立てられています」と同氏は言う。
6月11日発行のNature Communications誌に掲載された論文において、London氏らは、ヒトパピローマウイルス（HPV）関連およびHPV非関連の副鼻腔扁平上皮がん（SNSCC）について、初めての包括的なゲノムワイド特徴付けを実施した。過去の研究によると、SNSCCの年間発生率は約100万人に3人程度とされている。しかし、これらの腫瘍は目の近くや鼻の奥など、ある程度のスペースがある部位に発生するため、症状を引き起こすまでに比較的大きく成長して診断される傾向にあるとLondon氏は説明している。5年生存率は約50%である。
「私たちの研究結果は、重要なゲノムに関する知見をもたらし、これらのまれな副鼻腔腫瘍の理解を深めるものです」と、この研究の共同筆頭著者であるFernando Zamuner博士（ジョンズ・ホプキンズ大学耳鼻咽喉科・頭頸部外科の学部研究員）は述べている。
本研究において、研究者らは、副鼻腔または鼻涙管（涙管）から発生した扁平上皮がんを有する56人の患者から採取した組織サンプルと、比較対象として正常なDNAを用いて、ハイスループットDNAシーケンシングを実施した。56人中37人がHPV関連と判定された。HPV関連腫瘍のほとんどは鼻腔に発生したのに対し、HPV非関連腫瘍のほとんどは上顎洞（上顎骨内の空気で満たされた空洞）に発生した。HPV関連疾患の患者は、平均してがん発症時の年齢が60.8歳で、HPV非関連がん患者（66.3歳）よりも若かった。
HPV非関連の副鼻腔扁平上皮がん（SNSCC）のサンプルでは、最も頻繁に変異が認められたがんドライバー遺伝子には、TP53、NOTCH1、KRASのほか、CDKN2A、COL2A1、FAT4、FBXW7、ROS1が含まれていた。研究者らは、これを、マッチさせた正常DNAが入手できなかった12人のHPV非関連SNSCC群と比較し、TP53、NOTCH1、CDKN2A、COL2A1、FAT4における変異頻度が類似していることを確認した。
しかし、研究者らはHPV関連の副鼻腔扁平上皮がん（SNSCC）において、有意に異なる変異プロファイルを同定した。最も頻繁に変異が認められたがんドライバー遺伝子には、KMT2D、FGFR3、KMT2C、GOLGA5、TET1、ARID1Bが含まれていた。研究者らは、これを、マッチさせた正常DNAが入手できなかった25人のHPV関連SNSCC群と比較し、KMT2D、FGFR3、KMT2C、ARID1Bの変異頻度が類似していることを確認した。
次に、研究チームはホットスポット変異、つまり変異が起こりやすいDNA領域を探索した。HPV関連SNSCCは、PIK3CAのE542K/E545K領域とFGFR3のS249C領域におけるホットスポット変異が特徴的である。
本研究において、PIK3CAのミスセンス変異（DNAの変異によりタンパク質の構造に異なるアミノ酸が組み込まれるもの）を有する5人のHPV関連の副鼻腔扁平上皮がん（SNSCC）のうち、3人はE542K変異を、1人はE545K変異を有していた。一方で、HPV非関連SNSCCでは、PIK3CAのホットスポット変異は認められなかった。HPV関連SNSCCのうち、FGFR3ミスセンス変異を有する6人中4人でS249Cホットスポット変異が認められたのに対し、HPV非関連SNSCCではFGFR3ホットスポット変異は認められなかった。さらに、他の腫瘍ではこれまで観察されていなかった反復突然変異もHPV関連SNSCCで確認され、これにはKMT2C N729D、AP3S1 P158L、UBXN11、MT-ND4、MT-ND5が含まれていた。
ロンドン氏らはまた、がんにおける頻度の高い変異の有無と臨床転帰との関連性を分析した。HPV非関連頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）においてすでに観察されているように、TP53変異の有無は全生存率の悪化と有意に関連していた。HPV関連扁平上皮がん（SNSCC）においては、KMT2DおよびFGFR3の変異が全生存率の悪化と関連していた。
HPV関連SNSCCがHPVによって引き起こされることをさらに支持する証拠として、著者らはHPV関連腫瘍を定義するさらなる特性を説明した。これには、HPV関連腫瘍で観察される特定のDNAパターンであるAPOBEC変異シグネチャーの強化、既知のホットスポットにおけるウイルス遺伝子の取り込み、およびエピジェネティック調節因子の頻回の変異が含まれる。エピジェネティック調節因子は、DNAやヒストンに化学的な「タグ」を追加または除去することで遺伝子発現を制御する酵素である。
他の研究では、研究チームは腫瘍の発生に関与する可能性のある化学的経路を調査し、HPV関連SNSCCではPI3K経路とYAP/TAZ経路で有意な活性が認められ、HPV非関連SNSCCではPI3K、RASおよびMYC経路で有意な活性が認められた。その後、研究者らは患者サンプルからHPV関連SNSCC細胞株を樹立し、PI3K経路とYAP/TAZ経路を阻害する薬剤であるアルペリシブ（Alpelisib、商品名：PIQRAY）とベルテポルフィン（Verteporfin）をそれぞれ投与することで、腫瘍細胞の増殖能力が相乗的に低下することを発見した。
London氏は、これらの結果はより大規模な研究でのさらなる調査が必要だと指摘しつつ、「驚くべき点は、HPV関連副鼻腔扁平上皮がんに特異的で、他の腫瘍には見られない５つの新たな反復突然変異を同定したことです。現在、それらの生物学的背景と機能的な重要性を解明しようとしています」と述べている。
追加の研究では、副鼻腔腫瘍におけるヒトパピローマウイルス（HPV）の行動リスク要因および疫学的な側面の一部が検討されている。
本研究の共著者、資金提供元については原文を参照のこと。
- 監修 野長瀬祥兼（腫瘍内科／市立岸和田市民病院）
- 記事担当者 青山真佐枝
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- 記事掲載日 2025/06/11
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