腸内細菌の多様性が転移メラノーマの進行と関連

免疫チェックポイント阻害薬の治療を受けた患者におけるマイクロバイオームとの関連性が発見される

MD アンダーソンニュースリリース

転移性メラノーマ（悪性黒色腫）患者の消化管における細菌の混合具合が、免疫療法の治療を受けている患者の病勢進行の度合いと関連している、とテキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者が米国臨床腫瘍学会（ASCO）2017年年次総会で報告した。

免疫チェックポイント阻害薬の治療を受けた105人の患者の糞便試料を研究したところ、患者のマイクロバイオームの特定の特徴が病勢進行の遅れと相関関係にある一方、他の性質は疾患の急速な悪化と関連していることが確認された。

「腸内微生物叢における細菌の多様性は、治療への奏効率の高さや無増悪生存期間の長さと関連している」と、MDアンダーソンの外科腫瘍学の准教授で研究リーダーのJennifer Wargo医師は述べた。

Wargo医師らはまた、特定の細菌が豊富なことも奏効率の高さと無増悪生存期間の長さに関連していることを発見した。

「がん免疫療法が患者に奏効するかはマイクロバイオームにかかっているようだ。これを利用して、患者の免疫療法への適応性を評価したり、治療の改善に利用するなどの道が開けるかもしれない」とWargo医師は述べた。同氏は科学的発見による治療開発を加速化することでがんによる死亡者を減らすことを目的としているMDアンダーソンのMoon Shots Programの一部であるMelanoma Moon Shotの共同リーダーでもある。

Wargo氏のチームは、Parker Institute for Cancer Immunotherapy（PICI）と協働で初めての免疫療法／マイクロバイオーム臨床試験を開発中で、今年後半の開始を目指している。

研究者らは近年、人の体内には自分の細胞の数を上回る数の単細胞生物やウイルスが存在することを発見した。このマイクロバイオームは、免疫系の初期準備やその後の免疫系の正常な活動など、数多くの通常の機能において役割を果たしている。

無増悪生存期間の延長

研究に参加した患者は、免疫応答を停止させる免疫系T細胞上のタンパク質であるPD1の活性化を阻止する免疫チェックポイント阻害剤の治療を受けた。この薬剤の効能は、免疫系を解放して腫瘍を攻撃させることである。

研究チームは、消化管により多様な種類の細菌を保有する患者の方が無増悪生存期間の中央値が長いことを発見した。この中央値は、研究に参加した患者の半数が病勢進行を呈した時期によって定義された。

242日を追跡期間の中央値とした場合、マイクロバイオームの多様性が高い患者群は無増悪生存期間中央値に達していなかったが（半分以上は進行していなかった）、多様性が中程度の患者群の無増悪生存期間中間値は232日であり、多様性が低い患者群の無増悪生存期間中央値は188日だった。

特定の細菌型も明らかな効果を示した。F.prausnitziiを豊富に有する患者の半数以上が無増悪生存期間の中央値に達していなかったが、F.prausnitziiの保菌量が少なかった患者の半数は242日目までに病勢進行が認められた。

Bacteroidalesが多いことはより急速な病勢進行に関連しており、Bacteroidalesを多く保持する患者群は無増悪生存期間の中央値が188日であったが、Bacteroidalesが少ない患者群の無増悪生存期間の中央値が393日間だった。

研究は、人のマイクロバイオームが食事、運動、抗生物質の使用、そして最近では糞便物質の移植によって変更され得ることを示した。Wargo医師は、マイクロバイオームとがん治療との関係についてはまだ多くのことを理解する必要があり、プロバイオティクスや他の方法を用いて自己治療を試みることはしないように警告している。

マイクロバイオームの仕組みを解明する

人を対象にした臨床試験を開発するのと同時に、Wargo医師らは、細菌と免疫系を結びつける仕組みをよりよく理解するために、ラボやマウスを使った研究も行っている。これには、治療に奏効した患者とそうでなかった患者の糞便を無菌マウスに移植し、好ましいマイクロバイオームとそうでないものを詳しく研究するStand Up to Cancerに資金提供を受けたプロジェクトも含まれる。

同チームは、糞便試料内のマイクロバイオーム組成を確認するため、細菌を同定するために使用される16SリボソームRNAの存在の分析である16S rRNA系統解析を実施した。

治療後の腫瘍および治療前の腫瘍について、全ゲノム解読および免疫モニタリングが行われた。免疫プロファイリングによると、抗PD1治療への奏効者は特定の細菌の豊富さと相関関係にあるCD8 +キラーT細胞の存在を含め、腫瘍への免疫細胞の浸潤が有意に高かった。

この研究の共同研究者は、テキサス大学Health Science Center at Houston School of Public Healthの博士課程学生であるVancheswaran Gopalakrishnan、 ゲノム医療のChristine Spencer、Tatiana Karpinets博士、Robert Jenq医師とAndrew Futreal博士、外科腫瘍学のMiles Cameron Andrews博士、Alexandre Reuben博士、Jeffrey Lee医師、Jeffrey Gershenwald医師、病理学のMichael Tetzlaff医学博士およびAlexander Lazar医学博士、Melanoma Medical OncologyのWen-Jen Hwu医学博士、Claudia Glitza医学博士、Hussein Tawbi医学博士、Sapna Patel医師、Michael Davies医学博士、Patrick Hwu医師、Genitourinary Medical Oncology and ImmunologyのPadmanee Sharma医学博士と免疫学のJim Allison博士である。

Wargo医師の研究は、Melanoma Research AllianceとAndrew Sabin Family Fellowshipによっても資金提供されている。

翻訳担当者　関口百合

監修　花岡　秀樹（遺伝子解析／サーモフィッシャーサイエンティフィック）

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原文掲載日　2017/06/05