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PD-1阻害薬が奏効しない理由を解明

一部の腫瘍では免疫細胞の浸潤が認められず、したがって新たなPD-1標的治療に反応しない。その理由の解明につながる発見をオハイオ州立大学総合がんセンターのアーサー・G・ジェームズがん病院およびリチャード・J・ソロブ研究所(OSUCCC – James)の研究者らが報告した。

T細胞は、体内で異常な細胞や疾患を認識するのを助ける免疫細胞の一種であり、PD-1はこのT細胞上にあるチェックポイントタンパク質である。PD-1は通常、T細胞が他の細胞を攻撃しないようにする「オフ・スイッチ」として働く。PD-1阻害薬は、モノクローナル抗体として知られる薬剤で、選択的にこのタンパクを阻害し、がん細胞を攻撃する免疫応答を高めるため、がん治療に用いられている。

これまでに報告されたデータでは、一部のがん患者がPD-1療法に反応しない主な理由として、腫瘍微小環境に浸潤して攻撃するT細胞(CD8 T細胞として知られる)が無力であることが示されている。このような状態は「cold tumor(冷たいがん)」としても知られている。

今回の 新たな研究で、Yiping Yang医師らは、腫瘍微小環境に浸潤するCD8 T細胞の能力を抑制する特定の細胞機構を示すデータを報告した。CD8 T細胞の浸潤に必須である、腫瘍関連マクロファージによるケモカイン分泌を、ヘッジホッグシグナルが遮断することが示されたのである。ヘッジホッグ経路を阻害することによって、このプロセスを逆転させ、CD8 T細胞の腫瘍微小環境への浸潤を促進することができたのである。

「われわれのデータは、肝臓がんと肺がん両方の前臨床モデルにおいて、ヘッジホッグ阻害薬をPD-1阻害薬と併用する方が、単剤のみよりもがん細胞を殺すのに有効であることを示しています」とYang医師[オハイオ州立大学血液内科科長・OSUCCC – JamesのLeukemia Research Program(白血病研究プログラム)メンバー]は述べた。「これはPD-1療法の有効性を大幅に高め、新たながん免疫療法戦略を導く可能性のある重要な発見です」。

Yang医師らはJournal of Clinical Investigation誌で結果を報告した。

今回の研究は肝臓がんと肺がんの前臨床モデルに おいて実施された。OSUCCC – JamesのYang医師らの目標は、研究室で得たこの重要な発見をがん患者の便益のために臨床現場へ活かすことである 。研究者らは、肺がんや肝臓がんの患者を治療するためのPD-1阻害薬とヘッジホッグ阻害薬の併用療法を用いた第1相臨床試験の実施を計画中である。

翻訳太田奈津美

監修斎藤千恵子(薬学、毒性学/ロズウェルパ―クがんセンター 免疫療法部門)

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