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エキスパート・インタビュー:胃癌・膵癌に対する新治療戦略 Medscape 2006

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エキスパート・インタビュー:胃癌・膵癌に対する新治療戦略 Medscape 2006

原文 Medscape
【エキスパート・インタビュー】
胃癌・膵癌に対する新治療戦略:専門家バーバラ・バートネス氏に聞く

編集部より
高い死亡率に直面した現在、胃癌・膵癌の双方に対する新たな選択肢の選定が喫緊の課題となっている。これらの進行がんに対しては伝統的に化学療法が選択されてきた。研究面では、最適な化学療法レジメンの作成だけでなく、放射線療法の併用、新しい分子標的薬の探索といった多岐にわたる検討が行われている。米国臨床腫瘍学会(ASCO)2006年総会では、現時点で可能な治療オプションに関して賛否さまざまな面から概観することができた。いくつかの発表では新たなアプローチに光明を見いだしていたが、他の発表では現在の標準療法を推奨する結果となった。メッドスケープでは、ペンシルバニア州フィラデルフィアのフォックス=チェースがんセンターのバーバラ・バートネス医師に今回の学会発表の意義を理解するためのポイントをインタビューしたので掲載する。

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MedscapeECOG6201[1]は、ゲムシタビンの30分注入群とfixed-dose-rate(定流率)ゲムシタビン群とゲムシタビン/オキサリプラチン併用群を膵癌の患者で比較したものですが、結果として3群の間に有意差を認めませんでした。この結果に関して先生はどう思われますか。

バートネス医師:この研究はやや検出力不足のようですね。研究者たちは生存率で33%の差を見いだすための検出力を81%しかみていません。この研究では多群間比較を行っていますので、有意水準Pが0.025未満である必要があります。ですからハードルがかなり高くなってしまいました。大腸癌や乳癌治療に使われる高価な薬剤の評価研究に比べるとかなり高いハードルだと言えます。それから奏効率のデータを見ると、各群で37%から41%の患者に関してはまだ奏効したかどうかのデータが得られていません。つまりこの発表はやや予備的な段階にあるということになりますね。

発表では、全生存曲線を見ると、ゲムシタビン群の生存曲線は今まで発表されたどのゲムシタビン臨床試験結果よりも悪くなっています。過去に行われた臨床試験は、もちろん今回の発表も、転移性の膵癌患者と局所進行膵癌の患者のどちらも対象に含めていましたが、それにしても今回のゲムシタビン通常療法の生存期間中央値4.9ヶ月というのは低い値ですね。Fixed-dose-rateでのゲムシタビン注入療法は生存期間6ヶ月を示しました。こちらの方がこれまで報告されてきたゲムシタビン急速静注による通常療法のデータに近いです。また、この数字はゲムシタビン/オキサリプラチン併用療法の5.9ヶ月とほぼ同じです。実際の生存曲線を見ると、3群の曲線はちょうど5ヶ月に入る直前から離れはじめます;2つの試験治療群はほぼ同じ形となり、ゲムシタビン単独療法の曲線と明らかに異なるいくらか良い経過をたどります;16か17ヶ月経過したところで3群の曲線はまた一つになっています。

各群の死亡のリスクについてハザード比を検討すると、fixed-dose-rateゲムシタビンとゲムシタビン単剤の比は0.83、ゲムシタビン/オキサリプラチン対ゲムシタビン単剤の比は0.88です。ただし、このデータだけではゲムシタビン/オキサリプラチン併用がゲムシタビンに比べて良くないとか害があるとかいうことは全く言えません。むしろ、現時点ではゲムシタビン急速静注を用いた通常療法より良い治療法があるという証拠は見つかっていないと言うのが正しいでしょう。Fixed-dose-rateゲムシタビン注入療法にやや分がありそうだということは我々は感触として持っていますが、これにさらにオキサリプラチンを併用した方がいいのかということに関してはほとんどデータがありません。しかしながら、この発表ではわずか40%の患者分しか奏効率のデータが得られていませんし、先ほど言ったようにこの研究自体が検出力不足の面があります。この発表をゲムシタビン急速静注による通常療法より良い治療法がないという証拠として使ってはならないと思います。

データ発表後の討論の時間にマーガレット・テンペロ先生がおっしゃっておられたのは、我々が症例数の少ない臨床試験に野望とも言えるようなゴールを設定してしまうことで、結腸癌で起こったような少しずつ積み上げられてきている進歩の可能性を自らつぶしているのではないかということでした。もう一つ私としては、この研究を同じセッションで発表された他のスタディと同じ文脈の中で解釈する必要があると思うのです。このこともテンペロ先生は話しておられましたが。このルベーらによるヨーロッパからの発表[2]では、ゲムシタビンにシスプラチンかオキサリプラチンの白金製剤を加えた影響をメタアナリシス(研究成果の統合)を行って調べています。こうした研究には方法論的な限界がありますが、発表されたデータはゲムシタビンにシスプラチンかオキサリプラチンを加えると良い影響が生じることを示唆しているように思われます。4つの独立した研究のそれぞれでは白金製剤を併用しても有意差が見られませんでしたが、メタアナリシスを行うとハザード比0.83で白金製剤の併用が有意に効果を上げるという結果が出ています。

Medscape膵癌患者に対する放射線治療について検討したスタディもいくつか発表されていました。この結果に関しての先生のコメントをお願いします。

バートネス医師:ショフェールによる発表[3]は大変興味深かったです。これは局所進行型の膵癌に対して、初期治療として化学放射線療法を行った場合とゲムシタビン単剤による治療を比較したものです。ご存じの通り、化学放射線療法は特に強い現代的なエビデンスがないにもかかわらず広く使われております。本研究では患者は2群に分けられ、1群では一回2Gyの照射を30回受け、同時に5-FU(フルオロウラシル)とシスプラチンを投与されます。もう1群は毎週ゲムシタビン1000mg/m2の投与を受けました。放射線治療群では全生存率の低下が起こりました。生存期間中央値は化学放射線療法群で8ヶ月、ゲムシタビン単剤群で14.5ヶ月でした。1年生存率には非常に劇的な差が認められました。化学放射線療法群が24%、ゲムシタビン単剤群が51%です。膵臓は毒性の問題もあり明らかに照射が難しい臓器ですが、今回の結果は放射線治療自体からくる毒性のために充分量のゲムシタビンを投与できる可能性が減っているということではないかと思われます。ゲムシタビンがこの病気でのいわゆる救命薬だとは言えませんが、これを使うことが現時点では最良の選択です。

RTOG 9704試験[4]は、切除を行った膵癌に対する化学放射線療法の前後に行う補助療法としての5-FUとゲムシタビンを比較した第3相試験です。すべての参加患者は、総量50.8Gy、一回1.8Gyの照射および250mg/m2/日の長期5-FU経静脈投与を受けました。2群の違いは、化学放射線療法の前または後に行った治療の違いです。手術後3-8週以内に、患者は無作為に3週間の長期5-FU経静脈投与群または週一回のゲムシタビン投与群に割り付けられました。化学放射線療法の後、患者は同じ治療をさらに3ヶ月間行いました。この試験は補助化学療法としてのゲムシタビンと5-FUの違いをあらゆる面から検討することを目的に計画されたものです。

まだ患者募集中の試験ですが、今のところ参加した患者の20%が膵体部・尾部の腫瘍でした。つまりこれまでに発表された試験に比べると膵体部・尾部の腫瘍の患者がより多く含まれていることになります。こうした患者の予後は比較的悪い可能性があるために試験結果が左右される懸念があります。そこでこの試験では予定患者数を518名に増やすこととし、膵頭部腫瘍に対して85%の検出力を持つように計画を修正しました。(尾部の癌に対しては有意差が証明できないだろうと予想されています。)

ゲムシタビン補助療法は膵頭部癌に対しては有意に有効であることが示されていますが、全膵癌患者を対象にとると両群の違いは統計的に有意ではありません。発熱を伴う好中球減少症および感染症の発生率に関しては大きな差はありませんでしたが、グレード3または4の全有害事象に関してはゲムシタビン群が82%であったのに対し5-FU群が62%とゲムシタビン群の方が有意に多く発生していました。

こうした結果は、ASCOの2005年総会で示された、膵癌に関するゲムシタビン術後補助化学療法は無治療よりも成績が良いという結果を鑑みると特に驚くべきことではありません[5]。この発表はピーター・ノイハウスによるものでした。彼は今年の総会でこの試験の追跡データを発表しませんでしたが、RTOG 9704の結果の討論者として参加していました。ノイハウスはその場でCONCO-001試験の最新の生存率のデータを発表していました。切除後経過観察を行った群の3年生存率は21%であったのに対し、ゲムシタビン治療を加えた群は36%という結果でした。5年生存した率は12%から23%に上昇していました。このCONCO-001試験のデータが成熟してくると興味深いですね。

こうした発表をまとめると、切除可能または非切除の局所進行膵癌に対してルーチンで放射線療法を行うことに関しては再考の余地がありそうです。

Medscape今回の学会発表を振り返ってわかる、現時点での膵癌治療方針についてまとめていただけますか。

バートネス医師:今回の発表からわかったことは、オキサリプラチンを使った場合の利益があるとしてもその利益は中程度のものであること、それから放射線治療は局所進行膵癌の治療には有益ではなく、切除後の補助治療としてもおそらく有益ではないだろうということです。補助ゲムシタビン療法はある患者群にはかならず必要だという我々の説は裏付けが得られつつあると思っています。これはノイハウスがCONCO-001スタディの追跡調査で示したこと、およびRTOG 9704スタディで膵頭部癌においてゲムシタビンが5-FUにまさったことの両者からも導くことができるでしょう。また、fixed-dose-rateゲムシタビン注入療法は急速注入に比べると良いのではないかという印象がありますが、6201試験ではこの問題に対してはっきりと結論が出せるほどの検出力が得られないのではないかという考えに傾きつつあります。

それからもう一つ言っておかなければならないのは、期待できる新しい標的薬剤についての発表がいくつか散見されたということです。あるセッションでは、膵癌における血栓形成と組織因子の発現が予後不良を示唆する因子として語られていました。そこから皆が考えたのは、血管新生を阻害するような薬剤はやはり開発対象として有望なのではないかということでした[6]。ゲムシタビンに加えてベバシズマブの併用の有無を比較したスタディは患者募集を終了しており、来年には結果が出てくるものと思います。ある第2相試験ではゲムシタビンとベバシズマブにセツキシマブあるいはエルロチニブを加えたものを比較しており、有望な結果を示していました。化学療法に加えて生物学的な薬剤をいくつか併用していくアイデアはなかなかおもしろいと思います。ハワード・サフランによって発表された第1相試験[7]ではラパニチブをゲムシタビンまたはゲムシタビン/オキサリプラチンと併用していました。ラパニチブはHER-2とHER-1の双方を阻害する薬剤です。ラパニチブ一日1500mg投与を受けた患者で13人中4人は他覚的奏効が得られており、これは有望な結果と言えるでしょう。

Medscape胃癌に話を移しますと、いくつかの速報(late-braking abstracts)[8-11]では進行がんに対するこれまでとは違った化学療法レジメンに焦点を当てていました。これらの発表についてコメントしていただけますか?

バートネス医師:デビッド・ケルセンがこれまでに発表された臨床試験の総括を発表していましたが、その中で彼はこれまでに計画された臨床試験のゴールが控えめ過ぎるという点を指摘していました。たとえば、カニングハムのREAL2[10]スタディは実際のところあるレジメンが今までのレジメンよりも悪くはないということを証明するための研究ですし、今回の速報では分子標的薬を使っているものは一つもありませんでした。

ケルセン先生は、ドイツで行われたFLO(5-FU、ロイコボリン、オキサリプラチン)対FLP(5-FU、ロイコボリン、シスプラチン)スタディ[9]で使われたFP(5-FU、シスプラチン)とFLPの薬量がここアメリカでのものと少し違うということに言及しておられましたが、ほぼ匹敵する量が投与されており、彼によればこの試験結果をアメリカで解釈しても大きな問題はないだろうということでした。この試験のプライマリエンドポイントは増悪までの時間(time to progression)の改善でしたが、これは達成できませんでした。ただしP値が0.08ですので達成に近かったということは言えます。それでもこの結果は十分利用可能です。なぜなら、すべての胃癌患者が白金製剤の投与に向いているというわけではなく、またオキサリプラチンはシスプラチンに比べて劣ることはないという仮説に沿った傾向は認められたからです。

REAL2に関しては、プライマリエンドポイントは2x2要因デザインで奏効率が劣らないことでした。発表者たちは、オキサリプラチンはシスプラチンに劣らないこと、また、カペシタビンは5-FUに劣らないことの両者を示すことができました。各群の死亡のリスクについてハザード比を検討すると、カペシタビン対5-FUのハザード比は0.86(P<0.058)、オキサリプラチン対シスプラチンのハザード比は0.92でした。この試験では多変量解析も行っていて、一般状態(performance status)、原病の進行程度、年齢について調整した検討もおこなっています。調整後のハザード比はおよそ0.9のあたりにかたまっています(0.89から0.95)。発表者たちは4群の生存曲線も出していました、でこの場合あなたが患者として入りたいのはEOX(エピルビシン、オキサリプラチン、カペシタビン)群なわけです。この群は生存期間中央値が11.2ヶ月で、これに対して最悪の群はEOF(エピルビシン、オキサリプラチン、フルオロウラシル)群で9.3ヶ月でした。でもまあこの両群の差はわずかなものと言えるでしょう。

カン・スタディ[11]は韓国で行われた研究で、カペシタビンが5-FUに劣らないかどうかを検証したものです。無増悪生存率(progression-free survival)のハザード比はカペシタビンと5-FUの比で0.81、増悪するまでの期間(time to progression)は0.80でした。発表者たちによれば、カペシタビンが良いという可能性を却下できる群は見つからなかったそうです。

私のまとめとしては、今や進行胃癌の治療に関してはより多くの選択肢と、より多くのやらなければいけない仕事が明らかになってきたということです。今回の発表ではオキサリプラチンやカペシタビンを使っても効果が劣らないこと、そしておそらく毒性のコントロールに役立つであろうということが示されました。

Medscape胃癌の標準治療が変わってきたということでしょうか。

バートネス医師:全生存率の面で5-FU/白金製剤に勝るレジメンは今のところ一つも明確に証明されていません。その一方で、FOLFOXの変法やEOXが使いやすいまたは毒性が少ないという患者がおり、これまでの治療に比べて良いとは言わないまでも同等の効果が得られるということははっきりしてきました。個人的にはここで示された治療法のどれもが適切な選択肢であり、あとはコスト面を考慮すればよいかと思われます。たとえば5-FU/シスプラチンは比較的安価ですが、患者にとってはより多くの制吐剤の使用やより長期の入院が必要になるでしょう。

Medscape胃癌治療は将来どのように変わっていくと思われますか。

バートネス医師:私は今後胃癌治療にももっと分子標的薬の適応が研究されていくものと予想しています。スローン・ケタリング記念がんセンターのメネシュ・シャア氏は興味深い第2相試験の結果を報告しています[12]。この試験では、イリノテカン/シスプラチンの化学療法をベースとしてそれにベバシズマブの追加を検討しています。ベバシズマブによる多少の毒性が認められましたが、患者の90%は9ヶ月経過後も腫瘍の増悪はありませんでした。進行するまでの期間の中央値は9.9ヶ月で生存期間中央値は1年を超えました。このレジメンが第3相試験まで進むことを期待しています。今後数年の間に、生物学を応用した薬剤が次々に登場することになるでしょう。以前の結果をひもとき現在のレジメンで見逃していたかもしれない少しの差を検証するために大きなスタディを組むよりも、一歩前に進んで第2相試験で有望であった次世代の標的製剤を狙う方がおそらく利益が得られると思います。

参考文献
1.Poplin E, Levy DE, Berlin J, et al. Phase III trial of gemcitabine(30-minute infusion) versus gemcitabine(fixed-dose-rate infusion [FDR]) versus gemcitabine + oxaliplatin(GEMOX) in patients with advanced pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:180s. Abstract LBA4004.
2.Louvet C, Hincke A, Labianca R, Heinemann V. Increased survival using platinum analog combined with gemcitabine as compared to gemcitabine single agent in advanced pancreatic cancer(APC): pooled analysis of two randomized trials, the GERCOR/GISCAD Intergroup Study and a German Multicenter Study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:179s. Abstract 4003.
3.Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al. Phase III trial comparing initial chemoradiotherapy(intermittent cisplatin and infusional 5-FU) followed by gemcitabine vs. gemcitabine alone in patients with locally advanced(LA) non-metastatic pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:180s. Abstract 4008.
4.Regine WF, Winter KW, Abrams R, et al. RTOG 9704: a phase III study of adjuvant pre and post chemoradiation 5-FU vs. gemcitabine for resected pancreatic adenocarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:180s. Abstract 4007.
5.Neuhaus P, Oettle H, Post S, et al. A randomised, prospective, multicenter, phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs. observation in patients with resected pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:16s. Abstract 4013.
6.Khorana AA, Francis CW, Ryan CK, Taubman MB, Hu YC, Ahrendt SA. Tissue factor, angiogenesis and thrombosis in pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:179s. Abstract 4001.
7.Safran H, Iannitti D, Miner T, et al. GW572016, gemcitabine and GW572016, gemcitabine, oxaliplatin, a two-stage, phase I study for advanced pancreaticobiliary cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:179s. Abstract 4002.
8.Sasako M, Sano T, Yamamoto S, et al. Randomized phase III trial of standard D2 versus D2 + para-aortic lymph node(PAN) dissection(D) for clinically MO advanced gastric cancer: JCOG9501. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:182s. Abstract LBA4015.
9.Al-Batran S, Hartmann J, Probst S, et al. A randomized phase III trial in patients with advanced adenocarcinoma of the stomach receiving first-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin(FLO) versus fluorouracil, leucovorin and cisplatin(FLP). Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:182s. Abstract LBA4016.
10.Cunningham D, Rao S, Starling N, et al, Randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer: the REAL 2 trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:182s. Abstract LBA4017.
11.Kang Y, Kang WK, Shin DB, et al. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin(XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin(FP) as first-line therapy in patients(pts) with advanced gastric cancer(AGC): efficacy and safety results. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:183s. Abstract LBA4018.
12.Shah MA, Ramanathan RK, Ilson D, et al. Final results of a multicenter phase II study of irinotecan(CPT), cisplatin(CIS), and bevacizumab(BEV) in patients with metastatic gastric or gastroesophageal(GEJ) adenocarcinoma(NCI #6447). Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:183s. Abstract 4020.

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バーバラ・バートネス医師:フォックス・チェースがんセンター臨床腫瘍科上席医員、 ペンシルバニア州フィラデルフィア
関係情報の開示:サリー・チャーチ(理学博士)は、サノフィ=アベンティス社およびネオRx社のコンサルタントとして勤務しています。

関係情報の開示:バーバラ・バートネス医師は、ブリストル・マイヤース・スクイブ社、ジェネンテック社、サノフィ・アベンティスおよびファイザー社から臨床研究および教育資金の提供を受けており、各社にアドバイザーないしコンサルタントとして勤務しています。バートネス医師はさらにイムクローンシステムズ社、OSIファーマシューティカルズ社、グラクソスミスクライン社、アストラゼネカ社、およびアムジェン社のアドバイザーないしコンサルタントとして勤務しています。

Medscape Hematology-Oncology. 2006;9(2) ©2006 Medscape

(Dr.やぶいぬ 翻訳寄稿)

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