2010/12/14号◆癌研究ハイライト | 海外がん医療情報リファレンス

2010/12/14号◆癌研究ハイライト

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2010/12/14号◆癌研究ハイライト

同号原文
NCI Cancer Bulletin2010年12月14日号(Volume 7 / Number 24)


日経BP「癌Experts」にもPDF掲載中〜

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癌研究ハイライト
・受動喫煙により世界で年間60万人以上が死亡
・ゾレドロン酸は乳癌の無病生存期間を改善しない
・日焼け止めクリームの常用は浸潤性メラノーマのリスクを減らす
・メディケアの診療報酬の減額により低リスク前立腺癌に対するホルモン療法は減少する
・肥満と死亡率の強い関連が判明
・急性骨髄性白血病の新たなタイプを同定
・癌検診の遵守と発見時の病期は人口統計により変化する
受動喫煙により世界で年間60万人以上が死亡

2004年には世界で受動喫煙により60万人以上が死亡、障害調整生存年数(DALYs)の損失は1000万年以上と推計されると、関連研究では初めての結果が発表された。女性と子どもは男性よりも受動喫煙の影響を受けやすく、受動喫煙への暴露が原因で疾病に罹患したり死亡する可能性が高くなる。この研究結果は11月25日付The Lancet誌電子版に掲載された。

スウェーデンのストックホルムにあるKarolinska InstituteのDr. Mattias Öberg氏率いる研究者らは、世界青少年タバコ調査(Global Youth Tobacco Survey)と1980年から2007年に発表された19件の調査結果のデータを分析した。彼らは直接調査のデータがない国々には数理モデルを用いて、受動喫煙の影響による疾患の負担を推計した。研究チームは、比較リスク評価手法を用いて、汚染物質にさらされる人口の割合とその汚染物質が引き起こす既知疾病との相対リスクを基に研究を実施した。

研究者らは全世界で、子どもの40%、非喫煙女性の35%、非喫煙男性の33%が受動喫煙にさらされていると推定している。2004年、受動喫煙が原因となって、379,000人が虚血性心疾患で、165,000人が下気道感染症で、36,900人が喘息で、21,400人が肺癌で死亡した。このうち47%が女性で28%が子どもであった。

「これら(子どもの)死亡者の3分の2はアフリカと南アジアの子どもである。感染症とタバコとの相乗効果はこのような地域の子どもには〔極めて〕有害であると思われる。タバコを原因とする疾病の対策については感染症対策に取り組んでからの話であるという発展途上国での通念を一掃するために迅速な対応が求められる」と著者らは述べている。

「屋内の職場、公共の場所、公共の交通機関すべてを完全禁煙の空間にするために、タバコの規制に関する世界保健機関枠組条約(WHO Framework Convention on Tobacco Control)を早急に施行するべきである」と推奨している。

「この画期的な研究は受動喫煙とその破壊的な影響が世界的規模の問題であることを証明するものである。このような研究結果によって、非喫煙者は受動喫煙にさらされること——完全に回避できる健康被害——から確実に防御されなければならないという緊迫感が高まるであろう」とNCIタバコ規制研究支部の代表、Dr. Cathy Backinger氏は述べる。

ゾレドロン酸は乳癌の無病生存期間を改善しない

ステージ2または3の乳癌患者の標準術後補助療法にビスフォスフォネート剤ゾレドロン酸を併せて投与しても無病生存期間(DFS)は延長しないという第3相AZURE試験の結果が、12月9日サンアントニオ乳癌シンポジウム(SABCS)で発表された。この試験結果はホルモン療法にゾレドロン酸を加えて投与した閉経前初期乳癌患者の無病生存期間に改善が認められたという以前のABCSG-12試験結果と相反するものである。

AZURE試験の主任研究者Dr. Robert Coleman氏は、臨床試験2件の患者集団間に大きな違いがあることが大きなポイントであると述べる。AZUREの試験対象者は閉経前と閉経後の女性であったが、ABCSG-12では試験対象者は閉経前の女性のみで、試験の一環として閉経を早める治療薬ゴセレリン投与を受けていた。

AZURE試験はイギリスの174カ所の治療施設で女性患者3,360人を対象とした。女性らは、標準術後補助療法グループ(化学療法、ホルモン療法、またはその両方を担当医師によって選択)と標準的術後補助療法に5年間のゾレドロン酸を加えて投与するグループに無作為に割り付けられた。

ほぼ5年の追跡調査後、両グループ間に無病生存期間(DFS)、全生存期間(OS)ともに差は認められなかった。しかし、あらかじめ計画されていたサブセット解析(一部の集団の解析)では、5年以上前に閉経した女性では標準治療にゾレドロン酸を加えることによってDFS、OSが有意に延長したが、閉経前の女性にビスフォスフォネート製剤を加えることによる効果は認められなかった。SABCSで報告されたABCSB-12試験の更新結果では、ゾレドロン酸投与を受けた女性に引き続きDFSの統計的に有意な改善が認められ、OSでも改善傾向にあることが示された。

「私たちの研究結果はABCSG-12でみられるものとは全く異なっており、その理由を解明する必要がある。私はどちらかが正しくてどちらかが間違っているとは考えない。なぜこのような異なった結果になったのかについて生物学的な考察をする必要があると思う。術後補助治療のビスフォスフォネート剤投与の効果は、骨の微小環境内のエストロゲン濃度が低いまたは抑制状態でのみ認められるものであるという仮説が成り立つかもしれない」とColeman氏は述べた。

「これらのデータに基づくと、乳癌再発を抑制するための画一的な術後補助療法にゾレドロン酸を取り入れることが望ましいとは思われない。閉経状態によってもたらされる結果の違いは大変魅力的であるが決定的なものではない。AZURE試験がこのテーマについて最終的な判断を下すものではない」とテキサス大学M.D.アンダーソンがんセンターのDr. Sharon Giordano氏は記者会見で述べた。ビスフォスフォネート剤を用いた乳癌的術後補助療法の大規模臨床試験としてNSABP-34Gain trialNATAN trialおよびSWOG-S0307が現在進行中である。

日焼け止めクリームの常用は浸潤性メラノーマのリスクを減らす

日焼け止めクリームを常用することによってメラノーマ発症のリスクを減らすというランダム化比較試験の結果が12月6日発行のJournal of Clinical Oncology誌に掲載された。この臨床試験は日焼け止めクリームと最も致命的な皮膚癌であるメラノーマとの関連を検討した初めての前向きランダム化試験である。

クイーンズランド医学研究所所長Dr. Adèle Green氏はオーストラリア、クイーンズランドのある町に住む白人1,621人を対象にメラノーマの発症率を分析した。20歳から69歳までの被験者を2群に分けた。1992年から1996年にかけて、一方の群には日焼け防止指数(SPF)16の広帯域日焼け止め剤を無制限に与え、毎朝、頭部、首、腕および手に塗り、また、大量に汗をかいた後や長時間日光にさらされた後には塗りなおすように指示した。もう一方の対照群には、SPF指数もさまざまな日焼け止め剤を自分の裁量で使用し続けたが、日焼け止め剤を全く使用しない者もいた。

Green氏ら研究者はその後10年にわたり被験者を追跡調査し、1993年から2006年に新しく原発性メラノーマと診断された症例すべてを特定した。その結果、毎日日焼け止め剤を塗る集団に新規のメラノーマ11例を認めたが、これは参加者の裁量に任せた群の症例数22よりも50%少ないものであった。また浸潤性メラノーマの発症数は、日常的に日焼け止め剤を使用している集団の方が対照群よりも73%少なかった(3例対11例)。

著者らは、この試験結果は統計学的には五分五分であると指摘し、とりわけ浸潤性メラノーマに関する結果については「注意深く解釈すべき」であると示唆している。しかし、「25歳から73歳までの成人がSPF15+の日焼け止め剤を日常的に5年間使用し続けると、最高で10年間原発性メラノーマの発症が抑えられるとみられる」と結論を出している。

ペンシルベニア大学医学大学院臨床疫学・生物統計学センターのDr. Phyllis Bimotty氏とDr. Karen Glanz氏は付随論説で、「私たちの知る限りでは、この試験結果は、成人が広帯域日焼け止め剤を常用すると浸潤性メラノーマの発症数が減るということを初めて強く裏づけるものである…。今後しばらくは、これほど大規模で緻密な臨床試験が実施されることはないであろう」と述べている。

さらに、「これまでは日焼け止め剤のメラノーマ防止に対する効果が明らかでなかったが、これからは研究者や臨床医が日焼け止め剤の使用を勧めるのを躊躇することはなくなる」。皮膚癌予防のためには、その他、紫外線にさらされることを避ける、日光から皮膚を防御する衣服を着る、皮膚の自己検診を定期的に行うことが大切であると述べている。

「この試験結果は、メラノーマのリスクを効果的に減らすために、日光から身を守る日常行動の一環としての日焼け止め剤が果たす役割の重要な根拠となるものである」とNCIの癌疫学・遺伝学部門のDr. Margaret Tucker氏はコメントしている。

メディケアの診療報酬の減額により低リスク前立腺癌に対するホルモン療法が減少

Journal of the National Cancer Institute誌電子版12月3日号によると、アンドロゲン除去療法に医師の診療報酬を減額したことで、転移性疾患患者への同療法の実施に変化はなかったが、低リスク前立腺癌男性患者に対する処方は40%減少した。

性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アゴニストを用いたアンドロゲン除去療法あるいは精巣摘除術(睾丸摘除術)は、転移性前立腺癌の標準治療である。 現在、局在性疾患の患者に対する利点を示す研究はないが、「この治療の臨床的適応の有無が考慮されたかに関わりなく」、前立腺癌に対するアンドロゲン除去療法の実施は1990年代に3倍以上増加したとミネソタ大学のDr. Sean Elliot氏らは記した。2003年のメディケア近代化法(Medicare Modernization Act)によって2004年〜2005年の間にアンドロゲン除去療法の診療報酬は64%減額された。

研究者らは、メディケアにリンクしたSEERのデータベースを用いて1992年〜2005年の間に前立腺癌と診断された66歳以上の7万2千人を上回る患者のデータを解析した。研究者らは、低リスク前立腺癌男性患者に対するAST実施は2003年がピークで10.2%、その後は2004年7.1%、2005年6.4%と、統計的に有意な減少を示すことを見出した。転移性疾患の男性患者に対するAST実施は、支払い変更後も安定して60%にとどまったと著者らは述べた。

糖尿病、循環器病骨折大腸疾患のリスク増加は、GnRHアゴニストの使用と関連しており、「これらの薬を有効性が期待される患者に使用することと効果が期待できない患者への使用を避けることの重要性を強調するものである」とブリガム&ウィメンズ病院およびハーバード大学医学部のDr. Nancy Keating氏は付随論説で述べた。本研究は、「GnRHアゴニストの診療報酬減額によって、おそらく過剰使用であった適応疾患への本剤使用がかなり減少した」ことを明らかにしたと同氏は記した。

肥満と死亡率の強い関連が判明

一連の研究の中で最大規模の研究により、過体重(太り気味)、肥満、死亡リスク増加の強い関連が立証された。また当研究では、死亡率リスクがもっとも低い体格指数(BMI)の範囲を同定し、標準体重の範囲にある患者は過体重の人に比し、多種の原因による死亡リスクが有意に低いことを過去の研究が示すことを確認した。当知見はNew England Journal of Medicine誌12月2日号で発表された。

肥満と過体重は、米国において引き続き健康上重要な問題である。米国の成人人口の約3分の2が過体重あるいは肥満であるが、これはBMIが25以上であることを意味している。

NCIおよび他の米国国立衛生研究所(NIH)臨床施設、他の米国および海外の医療機関、大学の研究者らは、長期にわたる前向きコホート研究19件から146万人のデータを収集した。 本コホート研究の参加者は、白人かつ先進国出身者であるため、その研究成果を他の集団にあてはめることに限界があると研究者らは説明した。解析は、喫煙歴がなく、登録時に循環器疾患あるいは癌の既往歴のない参加者を中心にして行われ、いくつかの過去の研究に影響を及ぼした死亡リスクに「強い交絡因子の可能性があるもの」は除外したと当研究の筆頭著者でNCIの癌疫学・遺伝学部門のDr. Amy Berrington de Gonzalez氏は説明した。

概して、最も死亡率が低かったのはBMIが20〜24.9の患者群であった。その数値を超えると、BMIが5単位上がるごとに死亡リスクは31%上がった。死亡リスクは、BMI40以上の重度肥満患者群で著しく増加した。このカテゴリーに該当した女性たちは死亡リスクが最も低いBMIのカテゴリーの女性たちと比べ、死亡リスクが2.5倍高かった。このリスクの関連性は、男性群でも同様であった。

過体重と肥満に合致するBMI値において、BMIと死亡率の関連性は試験登録時50歳未満の参加者で最も強かったという。

癌特異的な死亡リスクは循環器疾患に関連した死亡リスクより少なかったが、当研究は癌全体のリスクを評価しただけであると同氏は語った。「過去の研究から、肥満と癌の関連は癌の種類によって異なることがわかっている」と同氏は続けた。そのため、例えば、肥満は閉経後の乳癌と腎臓癌のリスク増加に強く関連するが、他の複数の癌とは関連がない。結果的に、癌を単一の疾患としてとらえた場合、総体的な関連性は弱いとBerrington de Gonzalez氏は述べた。

急性骨髄性白血病の新たなタイプを同定

急性骨髄性白血病(AML)患者のゲノムにおける後成的(エピジェネティック)変化を測定することによって、当疾患の生物学的に明確な亜型が同定された。それにより分子標的療法の新たな適応が可能になるかもしれない。DNAのメチル化のように後成的な変化の中にはコード配列を変えずに遺伝子活性に変化を及ぼすDNAへの化学修飾がある。当研究では、腫瘍が遺伝子IDH1あるいはIDH2の変異をもつ場合、主要な白血病関連遺伝子の発現変化など広範囲のDNAのメチル化が示されたと研究者らはCancer Cell誌12月2日号で報告した。

ワイル・コーネル大学医学部(Weill Cornell Medical College)サックラー生物医学・理学センターのDr. Ari Melnick氏と共同研究したチームはその結果に驚いた。というのは、IDH1遺伝子とIDH2遺伝子は細胞内代謝に関与していたが、これまで後成的な変化との係わりはわかっていなかったためである。しかし、変異した遺伝子は、異常な代謝物を産生する変異タンパク質をコードし、最終的にDNAのメチル化を促進するということを研究者たちは発見した。このメチル化促進により遺伝子に機能異常が生じ、造血細胞が白血病の特徴を呈する。

この発見に際して、研究者たちはAML患者750人の腫瘍における遺伝子活性とDNAのメチル化を比較した。また同氏らは、AMLおよび脳腫瘍の1形態である神経膠腫との関与が指摘されているIDH1とIDH2など選択した遺伝子の配列を調べた。IDH1またはIDH2の変異がある患者の遺伝子発現パターンは他のAML患者のパターンと異なるものではなかったが、後成面において明らかな差異が認められた。

その後の実験で、研究者らは変異したIDH1およびIDH2タンパクにより産生された異常な代謝物が、本来DNAのメチル化を減少させるTET2と呼ばれる因子の機能を阻害することを発見した。また同氏らは、AML患者の中にはTET2遺伝子を不活化する遺伝子変異をもつものがあり、これがIDH1およびIDH2の変異のようにDNAのメチル化の同様の異常なパターンを生じていることを示した。

「当研究は、エネルギーバランスに関与する遺伝子と癌の後成プログラムの異常が関連することを初めて明らかにした」とスローンケタリング記念がんセンターのDr. Craig Thompson氏およびDr.Ross Levine氏と共同研究した Melnick氏は述べた。さらに、この研究は遺伝子が変異する時、まったく新しい機能を獲得できることを示唆している。「この種の研究において重要なのは、予想外のことを予想することである」とMelnick氏は述べた。

癌検診の遵守と発見時の病期は人口統計により変化する

3種類の癌の検診、有病率、発生率について、米国内母集団ベースの新データによると、乳癌の約3分の1と大腸癌および子宮頸癌の半数は進行期で診断されたことを示している。このことは適切な時期に有効な検診によってそれらの癌を治療可能な早期に検出できた可能性があることを意味している。当知見は疾病対策センター(CDC)によりMMWR Surveillance Summariesの11月26日号で報告された。

癌の発生率と有病率の傾向は、入手可能な最新データである2004年〜2006年の、州の癌登録から性、年齢、人種/民族別に収集され、米国予防医療作業部会(USPSTF)推奨の検診方法の国内遵守率を反映する、行動リスク要因監視システム(Behavioral Risk Factor Surveillance System)の2008年の自己申告によるデータと比較した。

50〜74歳の女性の82.1%以上が推奨された乳癌検診を受け、21〜64歳の女性の87.6%が推奨された通りに子宮頸癌の検診を受けた。「検診実施率は、子宮頸癌検診と乳癌検診については横ばいのようだが大腸癌検診については着実に増えている」と研究者らは記した。

全体として、50〜75歳の男性の61.9%が推奨された通りに大腸癌検診を受けたが、若年男性(50〜59歳男性52.6%)、アメリカインディアン/アラスカ先住民(53.0%)、アジア-太平洋諸島系米国人(50.7%)、ヒスパニック(46.5%)では受診率が低かった。 上記グループについて受診率低下幅は男性ほど大きくはなかったが、同様の傾向が女性にも認められた。黒人男女は検診受診率が白人男女とほぼ同様に高かったが、他のすべてのグループに比べて大腸癌の発生率も高かった。

3種類の癌すべてについて発生率と有病率の傾向は地理的格差があったため、CDCの研究者らは、癌の制御を目指す州の癌予防担当者らに対して、これらの傾向が人口統計的変数、効果のない検診、または検診で異常との結果が出た場合のフォローアップの悪さを反映するものかどうかについて国および州のデータを検証するよう提案した。研究者らは「社会的・経済的格差、検診の必要性に対する認識の欠如、医師のアドバイスの欠如、保険適応がないことが、癌検診の実施に歯止めをかける主要因である」と記した。

NCIは地域診療における検査過程を評価し、末期での癌発見に関連している要因にさらに洞察を加えるため、PROSPRと呼ばれる申請についての要望(request for application:RFA)を開始した。RFAは9〜12の研究施設と1カ所の統計調整センターに5年以上資金提供する予定である。

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多和 郁恵、福田 素子 訳
後藤 悌(呼吸器内科/東京大学大学院)、
寺島 慶太(小児科/テキサス小児病院) 監修

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