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トラメチニブのFDA承認

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トラメチニブのFDA承認

商標名:Mekinst

BRAFV600EまたはV600K変異を有する切除不能または転移性メラノーマに対する治療としてダブラフェニブとの併用療法を認可(2014/01/10)
BRAFV600E変異またはV600K変異を有する、切除不能または転移性メラノーマに対する治療として認可(2013/05/29)

臨床試験情報、安全性、投与量、薬物間の相互作用および禁忌などの全処方情報がFull prescribing information(英文)で参照できます。

BRAFV600EまたはV600K変異を有する切除不能または転移性メラノーマに対する治療としてダブラフェニブとの併用療法を認可
2014年1月10日米国食品医療品局(FDA)は、FDA承認の検査法で検出されたBRAF V600EまたはV600K変異を有する切除不能または転移性メラノーマ患者に対する治療法として、トラメチニブ(グラクソ・スミスクライン社のMekinist錠)とダブラフェニブ(グラクソ・スミスクライン社のTafinlarカプセル)の併用療法を迅速承認しました。

トラメチニブは2013年、BRAF V600EまたはV600K変異陽性の切除不能または転移性メラノーマの治療に単独での使用を承認されました。ダブラフェニブも同2013年、BRAF V600E変異陽性の切除不能または転移性メラノーマの治療に単独での使用を承認されました。トラメチニブとダブラフェニブはRAS/RAF/MEK/ERK経路の異なる2種類のチロシンキナーゼを標的としています。

併用療法の認可は、BRAF V600EまたはV600K変異陽性で組織学的にIIIC期またはIV期と診断されたメラノーマ患者162人を対象に、多施設共同で行われた実薬対照用量範囲探索非盲検ランダム化試験において、持続的な客観的奏効が認められたことに基づいています。事前の化学療法やインターロイキン2による治療は1回のみ認められ、BRAF阻害薬またはMEK阻害薬への先行暴露を受けた患者は除外されました。

患者を、1日1回トラメチニブ2mg+1日2回ダブラフェニブ150mgを経口投与する群(n=54)、1日1回トラメチニブ1mg+1日2回ダブラフェニブ150mgを経口投与する群(n=54)または1日2回ダブラフェニブ150mgを単独経口投与する群(n=54)のいずれかに無作為に割り付けました。

被験者となった162人の患者うち、57%が男性で年齢中央値は53歳でした。治療前のECOG-PSは全例0か1であり、67%がM1c病期、81%が切除不能または転移性メラノーマに対する抗癌治療を受けたことがありませんでした。標準化された検査法により全患者の腫瘍組織にBRAF V600E変異(85%)またはV600K変異(15%)がみられました。

治験責任医師が評価する客観的奏効率および奏効期間は、トラメチニブ2mg+ダブラフェニブ群ではそれぞれ76%(95%CI:62,87)、10.5ヵ月(95%CI:7,15)であり、ダブラフェニブ単剤群ではそれぞれ54%(95%CI:40,67)、5.6ヵ月(95%CI:5,7)でした。BRAF V600変異亜型、V600EおよびV600Kによって層別したサブグループの客観的奏効率に差はみられませんでした。独立した中央盲検化評価に基づいた客観的奏効率の解析は、治験責任医師による試験結果と一致していました。

本試験の安全性に関する主要評価項目とされた皮膚扁平上皮細胞癌(皮膚に生じた扁平上皮癌およびケラトアカントーマなど)の発症率は、ダブラフェニブ単剤群では19%(95%CI:9,32)であったのに対し、トラメチニブ2mg+ダブラフェニブ群では7%(95%CI:2,18)でした。

トラメチニブとダブラフェニブの併用投与群で最も多く(20%以上)認められた有害反応は、発熱、悪寒、疲労、発疹、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、末梢性浮腫、咳嗽、頭痛、関節痛、寝汗、食欲不振、便秘、筋痛などでした。最も頻繁にみられた(5%以上)グレード3または4の有害事象は急性腎不全、発熱、出血および背部痛でした。

トラメチニブとダブラフェニブの併用投与を受けた患者に発生した重篤な副作用は、出血、静脈血栓塞栓症、新たな原発性悪性腫瘍、重篤な発熱、心筋症、重篤な皮膚毒性および網膜色素上皮剥離などの眼疾患でした。

迅速承認は、ダブラフェニブとの併用療法に対するトラメチニブの臨床効果を評価するために現在実施されているMEK115306試験の結果を条件にしています。MEK115306は、BRAF V600EまたはV600K変異陽性の切除不能(IIIC期)または転移性(IV期)皮膚メラノーマ患者約340人を対象に、一次療法としてのダブラフェニブ+トラメチニブの併用とダブラフェニブ+プラセボの併用を比較する国際多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照試験です。主要評価項目は無憎悪生存期間であり、全生存期間は重要な副次評価項目です。

両薬剤の併用療法に推奨される投与量および投与スケジュールは、1日1回トラメチニブ2mgと1日2回ダブラフェニブ150mgの経口投与であり、憎悪または忍容できない副作用が生じるまで継続します。トラメチニブとダブラフェニブは食前1時間以上前または食後2時間以上後に投与する必要があります。1日1回投与のトラメチニブは1日2回投与されるダブラフェニブのいずれかと同時内服可能です。

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萬田美佐 翻訳
野長瀬祥兼(腫瘍内科/近畿大学付属病院)監修
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BRAF V600E 変異または V600K変異を有する、切除不能または転移性メラノーマに対する治療として認可
2013年5月29日米国食品医療品局(FDA)はFDA承認の検査法で検出された、BRAF V600E 変異または V600K変異を有する、切除不能か、もしくは転移性メラノーマ患者への治療に、トラメチニブ(グラクソ・スミスクライン社の Mekinist錠)を認可しました。それと同時にFDAはBRAF V600E 変異または V600K変異を発見するためのTHxID BRAF(bioMerieux社)法を承認しました。トラメチニブは以前にBRAF阻害薬治療を受けた患者に対しては適応とはなりません。

トラメチニブの認可は、標準化された検査法によりBRAF V600E 変異または V600K変異陽性が認められ、組織学的にIIIC期またはIV期と診断されたメラノーマ患者322人を対象に、国際多施設共同で行われた非盲検ランダム化比較試験において(2:1に割りあて)、無増悪生存期間が改善したことに基づいています。先行治療は1回のみ認められ、BRAF阻害薬またはMEK阻害薬への先行曝露を受けた患者は除外されました。

患者は1日1回トラメチニブ2mg群(n=214)、もしくはダカルバジンまたはパクリタキセル3週間間隔投与の化学療法群(n=108)のいずれかにランダムに割り付けられました。化学療法群の患者の51人(47%)が、疾患増悪時にトラメチニブを投与されました。

被験者となった322人の患者のうち、54%が男性で年齢中央値は54歳で、治療前のECOG-PS は全例0か1であり、また64%がM1c病期でした。標準化された検査により、すべての患者で何らかのBRAF遺伝子変異があり、BRAFV600E変異型(87%)、BRAFV600K 変異型(12%)、または両変異型(1%未満)という結果でした。

治験責任医師の評価による無増悪生存期間は、化学療法群に比べて、トラメチニブ群で統計学的に有意に延長していました[HR 0.47 (95 % CI: 0.34, 0.65); p < 0.0001, ログランク検定による]。無増悪生存期間中央値はトラメチニブ群では4.8カ月で、化学療法群では1.5カ月でした。独立中央審査による無増悪生存期間の解析結果は、治験責任医師の結果と一致していました。

治験責任医師が評価したところ、奏効率がトラメチニブ群で22%(95%CI:17,28)、化学療法群では8%でした(95% CI: 4,15)。全生存期間について評価するには不十分でした。

前治療としてBRAF阻害薬を受けていた患者については、トラメチニブによる抗腫瘍効果は認められませんでした。

これはBRAFV600EV600K の変異陽性型で、切除不能または転移性メラノーマの患者40人を被験者とした、国際多施設共同単一グループ試験によって評価されました。全患者は先行してBRAF阻害薬を投与されていました。

臨床試験責任医師の診断したところによれば、対象患者40人の内、部分寛解または完全寛解が確認された例はありませんでした。

トラメチニブ使用による最も頻度が高い(少なくとも20%)有害事象は、発疹、下痢、リンパ浮腫でした。

心筋症、網膜色素上皮剥離、網膜静脈閉塞、間質性肺炎、および重度の皮膚毒性などの重篤な有害事象が、トラメチニブ群の患者において出現しました。

増悪あるいは不耐用の副作用が出るまでの間、1日1回2mgの経口投与を行うことが、トラメチニブの推奨される投与量および投与スケジュールです。トラメチニブは食前1時間または食後2時間の内に投与する必要があります。

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新保孝史訳
東 光久(血液がん、腫瘍内科領域/天理よろず相談所病院・総合内科)監修
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この薬剤情報のサマリーは、FDA抗腫瘍薬製品室長のRichard Pazdur医師またはFDA臨床試験計画・評価部門長のPatricia Keegan医師により作成されています。米国食品医薬品局(FDA)とは米国保健社会福祉省(HHS)の一部門で、新薬その他の製品の安全性と有効性を確保するための機関です。  (FDA:医薬品・医療機器の承認方法の理解(原文)を参照。FDAの使命は、安全かつ有効な製品の迅速な市場流通を促し、流通後も継続的に製品の安全性を監視することによって、国民の健康を守り、推進することです。

 

原文掲載日

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