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ビスフォスフォネート剤ゾレドロン酸はタンパク質のプレニル化阻害によりin vivoで抗骨髄腫活性を有する

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ビスフォスフォネート剤ゾレドロン酸はタンパク質のプレニル化阻害によりin vivoで抗骨髄腫活性を有する

The bisphosphonate zoledronic acid has anti-myeloma activity in vivo by inhibition of protein prenylation.
Int J Cancer. 2009 Jul 20. Guenther A, Gordon S, Tiemann M, Burger R, Bakker F, Green JR, Baum W, Roelofs AJ, Rogers MJ, Gramatzki M. キール大学第2内科幹細胞移植および免疫療法部門(ドイツ)

窒素含有ビスフォスフォネート剤(N-BPs)は多発性骨髄腫の患者において有効な骨融解抑制剤である。前臨床試験で、これらの薬剤はin vitroで直接的抗腫瘍効果を有し、さまざまな動物モデルでの全身腫瘍組織量を減らすことも示されてきたが、これらの効果が腫瘍での直接作用によるのか、骨吸収の阻害によるものかは明らかでない。N-BPsは破骨細胞内のファルネシル・ピロリン酸シンテターゼ酵素を阻害し、それによりシグナル伝達タンパク質である低分子GTPアーゼのプレニル化を阻害することで骨髄腫での骨破壊を抑止する。この試験では骨格病変を合併していない骨髄腫異種移植モデルを用いることで、ゾレドロン酸での治療によるヒトINA-6形質細胞を接種したSCIDマウスの有意な生存延長が示された。ゾレドロン酸の臨床使用量での治療後、腹腔からのINA-6腫瘍の組織学的な解析により、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)切断に関連した広範囲のアポトーシスが認められた。さらに腫瘍ホモジネートのウエスタンブロット分析により、非骨格性腫瘍のゾレドロン酸取り込みとファルネシル・ピロリン酸シンテターゼ阻害を示すプレニル化されていないRap1Aの集積が示された。これらの結果はN-BPsがin vivoでの形質細胞腫瘍における直接的抗腫瘍効果を有し、破骨細胞で観察されるものと類似の分子機構が働いていることの明確なエビデンスを与えるものである。

PMID: 19621390

平 栄(放射線腫瘍科) 訳

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