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がんの分子標的治療

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がんの分子標的治療

NCIファクトシート

 

がんの分子標的療法とは何ですか?

がんの分子標的療法は、がんの増殖や転移を防ぐ薬剤や物質を使用し、腫瘍形成、進行および転移に関与する特定の分子(分子標的)を妨害します。がんの分子標的療法は「分子標的薬」、「分子標的治療」、「precision medicine:プレシジョン・メディシン(高精度医療)」、あるいはそれと似通った名称でよばれることがあります。

 

分子標的療法は次のような点で従来の化学療法と異なっています。

 

・分子標的療法は、がんと関連する特有の分子標的に対して作用しますが、従来の化学療法の多くは急速に分裂する正常細胞とがん細胞の両方に作用します。

 

・分子標的療法は、標的分子と相互作用する物質を意図的に選び出したか、その標的と相互作用するよう設計された治療法であるのに対して、標準的な化学療法剤の多くは細胞を殺傷する目的で開発されました。

 

・分子標的療法はほとんどの場合、細胞分裂阻害剤(つまり、腫瘍細胞の増殖を阻止する)ですが、標準的な化学療法は細胞傷害剤(腫瘍細胞を殺傷する)です。分子標的療法は、現在多くの抗がん剤開発の中心となっており、またがんの予防、診断および治療を目的として患者の遺伝子およびタンパク質の情報を用いる高精度医療の基礎となる治療法です。

 

多くの分子標的療法が、特定の種類のがんの治療目的として米国食品医薬品庁(FDA)の承認を得ています。他方では、臨床試験(人における研究)の段階にあるものや、前臨床試験(動物実験)の段階の薬もたくさんあります。

 

がんの分子標的療法の標的をどのように特定するのですか?

分子標的療法の開発には、優れた標的、つまりがん細胞の増殖および生存に重要な役割を果たす標的の特定が不可欠です(このため、分子標的療法が時に「合理的」な医薬品デザインの成果物と呼ばれます)。

 

標的を特定する方法のひとつに、正常細胞と腫瘍細胞中の個々のタンパク質量を比較する方法があります。がん細胞には存在するが正常細胞には存在しない、またはがん細胞に正常細胞より多く存在するタンパク質が、特に増殖や生存に関与することが知られている場合、そのタンパク質は標的となる可能性があります。このように異なる発現を示す標的の例として、ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)タンパクがあります。この受容体は特定のがん細胞の表面に多く発現します。いくつかの分子標的療法がHER2を標的にしています。トラスツズマブ(ハーセプチン)はその一つで、HER2の過剰発現がみられる乳がんや胃がんの治療に承認されています。

 

また、その他の方法のうち、がん細胞ががんの進行を促進する変異(正常のものから変化した)タンパク質を産生しているかを確認することで標的を特定する方法もあります。例えば、細胞増殖シグナル伝達タンパク質であるBRAFは、正常なタンパク質から変異した形で(BRAF V600Eとして知られる)多くのメラノーマに存在します。Vemurafenib(ベムラフェニブ:Zelboraf)は変異したBRAFタンパク質を標的とする薬剤で、この変異タンパク質を発現し、手術が不可能な転移性メラノーマの治療に承認されています。

 

さらに、正常細胞には存在せずにがん細胞に存在する染色体異常の探索も行なわれています。この染色体異常の結果、融合遺伝子(2種類の異なる遺伝子の一部が融合したもの)が生じることがあり、その生成物であるタンパク質(融合タンパクと呼ばれます)が、発がんを促進することがあります。このような融合遺伝子は分子標的療法の標的となる場合があります。例えば、イマチニブメシル酸塩(グリベック)は、BCR-ABL融合タンパク質と呼ばれる白血病細胞内で2種類の遺伝子が融合し白血病細胞の増殖を促進するタンパク質を標的とします。

 

分子標的療法はどのようにして開発されますか?

最初に候補となる標的を特定し、その次の段階としてがん細胞の増殖能および生存能を妨害するような影響を与える療法を開発します。さまざまな作用機序が考えられますが、その一例として、分子標的療法は標的分子の活性化を抑制したり、通常は活性化させる受容体への結合を妨害します。

 

分子標的薬のほとんどが低分子薬やモノクロナール抗体です。低分子化合物の場合、細胞内に比較的簡単に取り込まれることから、その多くが細胞内の標的に対して開発されています。またモノクロナール抗体は比較的大きいため一般的には細胞に入らないため、細胞外または細胞表面の標的を対象とします。

 

候補となる低分子薬は通常、特定の標的タンパクに対し多数の試験化合物の作用について実験する「ハイスループット・スクリーニング」というスクリーニングで選定されます。次に、作用を示した化合物(リード化合物と呼ばれることがあります)を化学的に改変して多種類の類縁化合物を作製します。また、これら類縁化合物を試験し、標的タンパクに対してもっとも作用が強く、非標的タンパクにはもっとも作用の弱い化合物を特定します。

 

一方、モノクロナール抗体の場合は、精製した標的タンパクを動物(通常はマウス)に注入し、その動物で標的に対する多種類の抗体を産生させて開発します。これらの各種抗体を試験し、標的タンパクにもっとも強く結合し、非標的タンパクには結合しない抗体を特定します。

 

人に投与する前に、モノクロナール抗体について、マウス抗体分子のできるだけ多くの部分を対応するヒト型抗体の部分に置き換える「ヒト化」を行います。抗体のヒト化によって、モノクロナール抗体が標的タンパクと結合する前に免疫系が抗体を「異物」と認識して破壊してしまうのを防ぐために必要な工程なのです。低分子化合物は通常異物として認識されないため、ヒト化が必要とはなりません。

 

現在どのようながんの分子標的療法を受けられますか?

多くのさまざまな分子標的薬ががんの治療に承認されています。こうした治療には、ホルモン療法やシグナル伝達阻害剤、遺伝子発現修飾因子、アポトーシス誘発剤、血管新生阻害剤、免疫療法、細胞毒物送達分子があります。

 

・ホルモン療法は、腫瘍の増殖に特定のホルモンを必要とするホルモン感受性腫瘍の増殖を遅延または抑制します。ホルモンの作用を阻害し、ヒト生体でのホルモンの産生を妨げる療法であり、乳がんおよび前立腺がんに承認されています。

 

・シグナル伝達阻害剤は、体内環境で生じるシグナルに対し細胞が反応するプロセスであるシグナル伝達に関与する分子の活性を阻害します。このプロセスで、細胞が特定のシグナルを受けると、細胞内で一連の生化学反応によりシグナルが伝達され、最終的に適切な反応が生じます。一部のがんでは、細胞外の成長因子による刺激なしに悪性細胞が増殖し続けるように促されています。シグナル伝達阻害剤は、このような不適切なシグナル伝達を阻害する薬剤です。

 

・遺伝子発現修飾因子は、遺伝子発現の制御に関与するタンパク質の機能を修飾する薬剤です。

 

・アポトーシス誘発剤はがん細胞で、アポトーシスと呼ばれる細胞が死滅するよう制御された反応を引き起こします。アポトーシス(細胞死)は生体が不必要な細胞や異常な細胞を排除する生体機序ですが、がん細胞はこのアポトーシスを回避する方法を持っています。アポトーシス誘発剤は、そうした回避方法を封じ込め、がん細胞の細胞死を誘発します。

 

・血管新生阻害剤は、腫瘍に向かう血管の成長(腫瘍血管新生)を阻害します。腫瘍が増殖し続けるのに必要な酸素や栄養素を血液が供給するため、腫瘍細胞が一定以上の大きさに増殖するには血液が必要となります。血管新生を阻害する治療法は、腫瘍の増殖を阻害すると考えられます。新生血管形成を阻害する標的療法には、新たな血管生成を刺激する物質である血管内皮成長因子(VEGF)の作用を阻害するものがあります。その他、新血管生成を刺激する分子を阻害する標的療法もあります。また、免疫系ががん細胞を破壊するように誘発する標的治療薬もあります。

 

・免疫療法には、がん細胞に表在する特定分子を識別するモノクロナール抗体を用いた療法もあります。モノクロナール抗体が標的分子に結合することで標的分子を発現する細胞を免疫により破壊します。別のモノクロナール抗体は特定の免疫細胞に結合し、がん細胞を殺傷する手助けを行ないます。

 

・モノクロナール抗体はがん細胞に細胞毒を輸送し、特異的にがん細胞の細胞死を誘発することができます。

 

モノクロナール抗体が標的細胞に結合すると、放射性物質や毒性物質などモノクロナール抗体に結合した細胞毒分子が腫瘍細胞に取り込まれ、最終的にはその細胞を殺傷します。毒性物質は抗体の標的が存在しない細胞、つまり生体の大部分の細胞には影響を及ぼしません。

 

さらに、がんワクチンや遺伝子治療についても、特定のがん細胞の増殖を阻害するため、分子標的療法と考えられることがあります。これら治療法に関する情報については、国立がん研究所ファクトシート「がんワクチン」および「がんに対する生物学的療法(生物療法)」に記載しています。

 

標的療法の対象患者はどのように決定するのでしょうか?

がんの種類によっては、患者の多くが分子標的療法に対する適切な標的があることから、その標的療法の対象患者となります。例えば、慢性骨髄性白血病では、患者のほとんどにBCR-ABL融合遺伝子が見られます。しかし、その他の種類のがんでは腫瘍組織を検査し、適切な標的が存在するか確認する必要があります。分子標的療法は、標的をコードする特異的な遺伝子変異がある腫瘍を持つ患者に限定して使用されます。変異がない患者は、標的療法の標的を持たないため、治療対象とはなりません。

 

また特定の基準(例:がんが他の療法に反応を示さなかった場合、転移が認められた場合、または手術不能である)を満たしただけで、標的療法の対象患者となることがあります。この基準は、特定の標的療法の承認時にFDAが設定します。

 

がんの標的療法にはどのような限界がありますか?

分子標的療法にもいくつの限界かあります。その一つとして、がん細胞が標的療法に抵抗性を持つ可能性があります。分子標的療法に対する抵抗性は、2つの機序で発現します。一つは、変異により標的自体に変化が生じ、標的療法が標的と十分に作用を示さなくなるという機序、もう一つは腫瘍が標的に依存しない新たな増殖方法を見出すという機序です。

 

このため、標的療法は併用でもっとも効果を発揮する可能性があります。例えば、BRAF V600E変異によるメラノーマを対象に、変化が生じた細胞シグナル伝達経路の異なる部分を標的とする2つの療法を用いた試験が近年行なわれ、単剤での標的療法と比較して、抵抗性発現と病勢進行を大きく遅らせることが示されました (1).  

 

その他の方法として、標的療法と従来の化学療法剤1剤以上との併用療法があります。例えば、標的療法のトラスツズマブ(ハーセプチン)は、HER2/neuタンパクを過剰発現する転移性乳がん女性患者の治療に、従来から用いられている化学療法剤ドセタキセルと併用投与が行なわれてきています。

 

その他、現時点での標的療法の限界は、標的の構造または細胞内での機能の制御方法により、特定の標的薬の開発が困難なことです。こうした例の一つがシグナル伝達タンパクRasであり、すべてのがんの1/4(膵臓がんなど特定のがんでは大半)で変異が見られます。今のところ、現在の医薬品開発技術ではRasシグナル伝達の阻害剤の開発に成功していません。しかし、新たに有望な方法が開発されており、この限界を克服できる希望をもたらしています。

 

がんの分子標的療法にはどのような副作用がありますか?

がん細胞は正常細胞と比較して標的に左右されるところが大きいため、研究者たちはがんの分子標的療法は従来の化学療法剤と比較して毒性が低いと考えています。しかしながら、がんの分子標的療法でも大きな副作用が生じる可能性があります。

 

分子標的療法で認められている主な副作用として、下痢および肝炎や肝酵素上昇などの肝障害がみられます。その他、分子標的療法の副作用としては以下のようなものがあります。

 

・皮膚障害(ざ瘡様皮疹、皮膚乾燥、爪の変化、毛髪色素脱失)

・血液凝固及び創傷治癒の障害

・高血圧

・消化管穿孔(分子標的療法の稀な副作用の一つ)

 

分子標的療法のうち、副作用が患者での転帰の改善と関連するものがあります。例えば、上皮成長因子受容体を標的とするシグナル伝達阻害剤のエルロチニブ(タルセバ)またはゲフィチニブ(イレッサ)で治療中にざ瘡様皮疹(ざ瘡に類似した皮疹)を発現する患者は、皮疹を発現しない患者と比較してよく反応する傾向がみられています(2)。同様に、血管新生阻害剤のベバシズマブで治療中に高血圧を発現する患者では一般的に転帰は良好です(3)。

 

小児用に承認された数少ない標的療法では、成人とは異なる副作用がみられ、免疫抑制および精子産生障害などがあります(4)。

 

特定のがんに対して承認されている分子標的療法は何ですか?

FDAは標的治療について、以下のがん患者での治療に承認しています(一部の分子標的治療は複数のがんの治療に承認されています)。

 

胃腺がんまたは胃食道接合部腺がん:トラスツズマブ(ハーセプチン)ラムシルマブ(サイラムザ)

 

基底細胞がん:vismodegib(ビスモデギブ:Erivedge)sonidegib(ソニデジブ:Odomzo)

 

膀胱がん:Atezolizumab(アテゾリズマブ:Tecentriq)

 

脳腫瘍:ベバシズマブ(アバスチン)エベロリムス(アフィニトール)

 

乳がん:エベロリムス(アフィニトール)タモキシフェン(ノルバデックス)、トレミフェン(フェアストン)、トラスツズマブ(ハーセプチン)フルベストラント(フェソロデックス)アナストロゾール(アリミデックス)エキセメスタン(アロマシン)ラパチニブ(タイケルブ)レトロゾール(フェマーラ)ペルツズマブ(パージェタ)ado-トラスツズマブ エムタンシン(カドサイラ)palbociclib(パルボシクリブ:Ibrance)

 

子宮頸がん: ベバシズマブ(アバスチン)

 

結腸直腸がん:セツキシマブ(アービタックス)パニツムマブ(ベクティビックス)ベバシズマブ(アバスチン)ziv-aflibercept(ziv-アフリベルセプト:Zaltrap)レゴラフェニブ(スチバーガ)ラムシルマブ(サイラムザ)

 

隆起性皮膚線維肉腫:イマチニブメシル酸塩(グリベック)

 

内分泌/神経内分泌腫瘍:ランレオチド酢酸塩(SomatulineDepot)

 

頭頸部がん:セツキシマブ(アービタックス)

 

消化管間質腫瘍:イマチニブメシル酸塩(グリベック)スニチニブ(スーテント)レゴラフェニブ(スチバーガ)

 

骨巨細胞腫:デノスマブ(Xgeva)

 

カポジ肉腫:Alitretinoin(アリトレチノイン:Panretin)

 

腎臓がん:ベバシズマブ(アバスチン)ソラフェニブ(ネクサバール)スニチニブ(スーテント)パゾパニブ(ヴォトリエント)テムシロリムス(トリセル)エベロリムス(アフィニトール)アキシチニブ(インライタ)ニボルマブ(オプジーボ)cabozantinib(カボザンチニブ:Cabometyx)レンバチニブメシル酸塩(レンビマ)

 

白血病:トレチノイン(ベサノイド)、イマチニブメシル酸塩(グリベック)ダサチニブ(スプリセル)ニロチニブ(タシグナ)ボスチニブ(ボシュリフ)リツキシマブ(リツキサン)alemtuzumab(アレムツズマブ:Campath)オファツムマブ(アーゼラ)obinutuzumab(オビヌツズマブ:Gazyva)ibrutinib(イブルチニブ:Imbruvica)idelalisib(イデラリシブ:Zydelig)blinatumomab(ブリナツモマブ:Blincyto)venetoclax(ベネトクラックス:Venclexta)

 

肝臓がん:ソラフェニブ(ネクサバール)

 

肺がん:ベバシズマブ(アバスチン)クリゾチニブ(ザーコリ)エルロチニブ(タルセバ)ゲフィチニブ(イレッサ)、アファチニブマレイン酸塩(ジオトリフ)、セリチニブ(LDK378/Zykadia)ラムシルマブ(サイラムザ)ニボルマブ(オプジーボ)pembrolizumab(ペンブロリズマブ:Keytruda)オシメルチニブ(タグリッソ)necitumumab(ネシツムマブ:Portrazza)アレクチニブ(アレセンサ)

 

リンパ腫:イブリツモマブ チウキセタン(ゼヴァリン)、denileukin diftitox(デニロイキン・ディフティトックス:Ontak)ブレンツキシマブ ベドチン(アドセトリス)リツキシマブ(リツキサン)ボリノスタット(ゾリンザ)romidepsin(ロミデプシン:Istodax)bexarotene(ベキサロテン:Targretin)ボルテゾミブ(ベルケイド)pralatrexate(プララトレキセート:Folotyn)ibrutinib(イブルチニブ:Imbruvica)siltuximab(シルツキシマブ:Sylvant)idelalisib(イデラリシブ:Zydelig)belinostat(ベリノスタット:Beleodaq)obinutuzumab(オビヌツズマブ:Gazyva)ニボルマブ(オプジーボ)

 

メラノーマ: ipilimumab(イピリムマブ:Yervoy)vemurafenib(ベムラフェニブ:Zelboraf)trametinib(トラメチニブ:Mekinist)dabrafenib(ダブラフェニブ:Tafinlar)pembrolizumab(ペムブロリズマブ:Keytruda)ニボルマブ(オプジーボ)cobimetinib(コビメチニブ:Cotellic)

 

多発性骨髄腫:ボルテゾミブ(ベルケイド)carfilzomib(カルフィルゾミブ:Kyprolis)パノビノスタット(ファリーダック)daratumumab(ダラツムマブ:Darzalex)ixazomib citrate(イキサゾミブ:Ninlaro)elotuzumab (エロツズマブ:Empliciti)

 

骨髄異形成疾患/骨髄増殖性疾患:イマチニブメシル酸塩(グリベック)ルキソリチニブリン酸塩(ジャカビ)

 

神経芽細胞腫:Dinutuximab (ジヌツキシマブ:Unituxin)

 

上皮性卵巣がん/卵管がん/原発性腹膜がん:ベバシズマブ(アバスチン)olaparib (オラパリブ:Lynparza)

 

膵臓がん:エルロチニブ(タルセバ)エベロリムス(アフィニトール)スニチニブ(スーテント)

 

前立腺がん:カバジタキセル(ジェブタナ)エンザルタミド (イクスタンジ)酢酸アビラテロン(ザイティガ)radium 223 chloride(塩化ラジウム-223:Xofigo)

 

軟部肉腫:パゾパニブ(ヴォトリエント)

 

全身性肥満細胞症:イマチニブメシル酸塩(グリベック)

 

甲状腺がん: cabozantinib(カボザンチニブ:Cometriq)vandetanib(バンデタニブ:Caprelsa)ソラフェニブ(ネクサバール)レンバチニブメシル酸塩(レンビマ)

 

どこで分子標的療法の臨床試験に関する情報を得られますか?

ある特定の種類のFDA承認済みおよび試験的な分子標的療法の臨床試験が行なわれています。以下に示した標的療法の名称は、現在、がん患者を対象として実施中の標的療法の試験にリンクしています。試験内容については、NCIが掲載するがん関連の臨床試験の一覧(英語)を検索し直接ご覧いただけます。この一覧表にはNCIが資金提供する臨床試験および米国国内外の病院や医療機関の医師が主導する臨床試験が掲載されています。この表での他の検索方法については、「NCI臨床試験検索フォームの使い方の手引き(英語)」をご覧ください。

 

ホルモン療法(以下英語)

 

シグナル伝達阻害剤

 

遺伝子発現修飾因子

 

アポトーシス誘発剤

 

血管新生阻害剤

 

免疫療法                              

 

モノクローナル抗体抱合体

 

 

Selected References

1.Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. New England Journal of Medicine 2012; 367(18):1694-1703. [PubMed Abstract]

2.Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Lonati V, Barni S. Relationship between skin rash and outcome in non-small-cell lung cancer patients treated with anti-EGFR tyrosine kinase inhibitors: A literature-based meta-analysis of 24 trials. Lung Cancer 2012; 78(1):8-15. [PubMed Abstract]

3.Cai J, Ma H, Huang F, et al. Correlation of bevacizumab-induced hypertension and outcomes of metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a systematic review and meta-analysis. World Journal of Surgical Oncology 2013; 11:306. [PubMed Abstract]

4.Gore L, DeGregori J, Porter CC. Targeting developmental pathways in children with cancer: what price success? Lancet Oncology 2013; 4(2):e70-78. [PubMed Abstract]

原文掲載日

翻訳菅原宣志

監修金田 澄子(薬学)

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