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グリベックで反応の見られないCMLの患者にAMN107(nilotinib)で奏効
2005/5/4
American Association of Cancer Research (AACR)の2005年の年次総会で最近発表された結果によれば、標的薬AMN107は、グリベック(imatinib mesylate)に反応しない慢性骨髄性白血病(CML)の患者に抗癌反応を示しました。
慢性顆粒球性白血病とも呼ばれる慢性骨髄性白血病(CML)は白血球の癌です。年間およそ4,600人のアメリカ人がこの癌により影響を受けています。骨髄は、幹細胞と呼ばれる、初期の血液を形成する細胞を含んでいて、幹細胞は3つの血球タイプへ成長し、成熟します: 組織に酸素を運ぶ赤血球、 血液の凝固を助ける血小板、感染と戦う白血球です。CMLの場合には、多くの若い顆粒細胞(一種の白血球)が成熟せず、結果としてこれらの細胞の超過蓄積を起こしています。その後、これらの白血病細胞は、これらの部位に通常存在する他の血球の形成や機能を抑制し、骨髄と血液に群がります。さらに、白血病細胞は、体内でそれらの機能を適切に発揮できないので患者は感染に罹りやすくなります。
慢性骨髄性白血病は、慢性期から始まり、そのあいだは臨床的問題はほとんどありません。しかし、治療を怠っていると、慢性期は、急成長し悪性の癌による急性期へと進行します。これらの段階は移行期および急性転化期と呼ばれます。これらの急性期に入りかけている患者は、長期生存の見込みは少なくなります。これまでに、CMLの患者に対する唯一の治療は同種幹細胞移植でした。 しかし、副作用と同様に治療に関連した死亡数も、同種幹細胞移植を受けた患者においてかなり多くなりえます。したがって、研究者は、もっと問題なく許容される効果のある治療を探すことに専念してきました。
フイラデルフィア染色体陽性CMLは、フイラデルフィア染色体に関する遺伝子異常により癌細胞の成長が絶えず活性化されているCMLの殆どを占めています。
グリベックは生物学的薬剤で、この遺伝子の突然変異をもつ癌細胞に結合し、制御できない癌細胞の成長を遅くしたり止めたりします。 さらにグリベックは癌の成長や発現に関する数々の生物学的な経路で作用します。グリベックはCMLの成人や小児患者の治療のためにFDAによって承認され、標準治療オプションになりました。 不運にもグリベックで治療を受けた患者の少数は抗癌反応が見られず、研究者達はそんな患者のグループのため新しい薬剤を検討しています。
AMN107は、フイラデルフィア染色体陽性の患者と同じ変異を対象とする薬です;しかし、AMN107がその対象に結合する方法はグリベックとは異なります。 MDアンダーソン癌センターからの研究者達は、CMLの患者によるAMN107を評価する臨床試験を最近始めました。この試みは進行中ですが、中間結果が示されました。この試験は、グリベックに反応しなかった100人の患者で行われ、AMN107により治療されました。 慢性期CMLの患者の90%以上、そして移行期又は、急性転化期のCMLの患者の70%以上は、彼らの血球レベルが正常に戻ったことを意味する血液学的寛解を見せました。 研究者は、AMN107がグリベックに反応しないCMLの患者に著しい抗癌作用をもたらすかもしれないと決断を下しました。 しかしながら、血液学的反応率が生存データにどのように影響を与えるか判断するために、長期の追跡経過が必要です。また、今後の臨床試験は臨床の設定におけるAMN107の潜在的な役割を決定するのに必要です。グリベックに応答していないCMLの患者はAMN107あるいは他の新しい治療方法を評価する臨床試験に参加するリスクとベネフィットに関し患者の医者と相談したいと思うかもしれません。 進行中の臨床試験に関し、国立癌研究所(cancer.gov)およびwww.cancerconsultants.comの２つの情報源があります。
Reference: Giles F, et al. AMN107 Rescues Gleevec-Resistant Patients in Clinical Trial Conducted by Researchers at UT M. D. Anderson. Proceedings from the 2005 annual meeting of the American Association of Cancer Research. Anaheim, CA. Presented Tuesday, April 19, 2005. Abstract #3971.
(HAJI 訳・Dr.ちゃしば 監修）
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新しい薬がグリベック耐性の問題を解決
BMS-354825(Sprycel、dasatinib)、AMN107(Tasigna、nilotinib)
MDアンダーソン癌センター 12/06/04
異なる2つの新しい標的治療が、慢性骨髄性白血病(CML)用の標準的治療、グリベックに抵抗性となった患者へ著しい効果を生むことができると、テキサス大MDアンダーソン・キャンサー･センターの研究者達は報告しています。
研究者達は、これらの薬、BMS-354825(Sprycel、dasatinib)とAMN107(Tasigna、nilotinib)によるベネフィットは再発したCMLの治療には有望であり、グリベック治療により十分な奏効を示さない少数の患者に当面の効果のある治療の選択肢を与えていると言います。
これらの新規の化合物の両方をテストしたただ一つの医療機関、MDアンダーソン･キャンサー･センターは、両薬剤の第I相臨床試験を独立して試みました。
ロサンゼルスのカリフォルニア大学とBMS-354825の研究を、またドイツのフランクフルト大学とAMN107の研究を合同で行ないました。 これらの薬剤を白血病の患者に与えた結果については、米国血液腫瘍学会 (ASH)においてM.?D.?アンダーソンの研究者達らによって議論されるでしょう。
BMS-354825は”著しい作用を見せました”
MDアンダーソンとUCLA Schoolof Medicineで行なわれた研究では、進行した、グリベック抵抗性になったＣＭＬの患者の大多数は薬剤BMS-354825で奏効が見られたとM?DアンダーソンのDepartment of Experimental Therapeuticsの教授Moshe Talpaz, 医学博士は言います。
進行した「急性転化期」のCMLの11人の患者のうち、7人は、薬剤からの血液学的効果(白血球数の制御と定義されている)がありました。 ７人のうち、3人の患者が血液学的完全寛解 (進行した段階のCMLに一致するすべての所見の消失、および血球数が正常に戻る)を見せ、2人の患者は、白血病を示すエビデンスが見られませんでした。
他の2人の患者はCMLの症状が「慢性」へと軽くなりました。 さらに、11人の患者のうち、4人はメジャーな’細胞遺伝学的効果’ (癌を引き起こす欠陥をもつ細胞が除去されたと定義される) がありました。 また、2人はマイナーな細胞遺伝学的効果がありました。
この病気の進行した移行期の6人の患者のうち、3人は血液学的効果がありました：2人は完全な寛解で、1人の患者は、白血病を示すエビデンスが見られませんでした。
1人の患者は、BMS-354825に対し耐性ができました、とTalpaz博士は報告しています。 赤血球、白血球、血小板の減少などの副作用は、十分に許容できるものであった、と彼は言います。
より多くの患者が登録しテストが試みられれば、BMS-354825の有効性が上がるとTalpaz博士は期待しています。 「私達は、まだ最大耐量とは程遠い用量で試験を行っていますが、すでに著しい奏効を見せています」と彼は言います。「最近登録された新しい患者の集団でも、非常に有望な奏効が継続して見られてます。」
Talpaz博士はUCLAの医学部教授であるCharles Sawyers医学博士との共同治験統括医師で、グリベックに抵抗性のできた又は薬の副作用を許容できない、初期のCMLの患者29人による試験を行いました。 彼らの研究はSawyers博士によって会合の本会議(plenary session)の最初に発表されました。
責任医師達は、これらの患者の内、73パーセントが血液学的完全寛解があることを見いだしました。「また、耐性がBCR-ABL遺伝子の変異によってもたらされる殆どの例でこの薬はグリベック耐性を克服することができることを患者達は証明しました。」とTalpaz博士は言います。
「これは著しく高い奏効率です」と彼が言います。「さらに、驚くべきことは、臨床反応が動物モデルでの前臨床試験の結果と非常によく一致したという事実です。 試験管内と動物モデルでBMS-354825に抵抗性となった特定の変異は、患者の耐性に関連していたのに対し、他の変異は、試験管や患者で抵抗性となることを誘発しませんでした。
これは、疾病の分子のプロフィールによって私たちが治療を「個別化」できるかもしれないことを示唆しています」とTalpaz博士は言います。「それは、分子・生化学のスクリーニングに基づいて異なる患者の部分集団のために異なる治療を提案できるかもしれないことを意味します。」
BMS-354825を製造したBristol-Myers Squibb社はこの研究の費用を出しました。
AMN107は、グリベック耐性ALLおよびCMLの患者に有効です
Department of Leukemia（白血病部門）の医学部教授Francis Giles, 医学博士.は、2番目に、新しい経口の対象治療薬AMN107が進行したグリベック抵抗性となったCML患者だけでなく、「フイラデルフィア染色体」に伴う急性リンパ性白血病 (ALL)の患者にも効果があると証明された研究の結果を示しました。
私が研究するAMN107相は2004年5月の開始以来65人の患者を集めました。まだ著しい毒性が見られていないので最適の服用量がまだ確定されていないのにも関わらず、これまでに何人かの患者での細胞遺伝学的および分子学的奏効を含めて、グリベック抵抗性となったCMLの患者の50％以上は奏効が見られた、とGiles博士は述べています。
「この薬の適切なレジメンを定義するにはもっと多くの試験を行う必要がありますが、今まで、重病の患者に非常に大きな効果がみられました。」と、彼は言います。「奏効率にもかかわらず、私たちはまだ一貫した重篤な副作用をみていないので、AMN107は明らかに一般に非常によく忍容される薬のグリベックとは異なった忍容性のプロフィールがあるのでしょう。」と付け加えています。
「グリベックは、CMLのすべてを変えました。それは疾病の３つの相すべての中で生存率の改善を明確にし、また、さらに、フイラデルフィア染色体というCMLと同じ遺伝子異常を共有するALLの20パーセントを治療する際にもベネフィットを示しました」とGiles博士が言います。「しかし、未だ使用を始めて数年しかならないグリベック自体をいかに最適に使うかを研究することを忘れてはいけないながら、グリベックの耐性に対処することができる薬は全体的にもっと適切かもしれません。」
Giles博士によって報告された臨床試験は、それが「患者内での」の服用量の急速な増量を許可しているという点で独特です。 試験では、用量が安全であると判明すれば、患者はより高用量に移ることを認められ、研究は第Ⅰ相から第II相へ途切れなく移動できます。このプロトコルのデザインを補助したGiles博士は「患者は、効果がないかもしれない低用量にいつまでも「留められている」ことはない」と言います。「私たちが安全で、作用効果のある最適の用量を見つけるまで、全ての患者の用量を上げ続けます。」これまでに50mgから1,200mgまでの用量がテストされました。「最適効果のある用量を速く見つけることが私たちに力と多くの試験の機会を得られるので、この種に関する試験は患者の最大の利益となります。」と彼は言います。
研究はAMN107とグリベックの両方の製造元Novartis社によって資金が出されました。
両方の薬は、「同様の」作用メカニズムを持っています
新しい2薬剤の仲間と同様にGleevecも、制御不可能な細胞増殖を起こす異常なチロシン・キナーゼ酵素の作用を減弱します。 CMLおよびフィラデルフィア陽性ALLの両方は、骨髄幹細胞中の９番と２２番染色体の遺伝物質の転座により、フイラデルフィア染色体と呼ばれる異常を起こします。 (フィラデルフィアはこの異常所見が見られた最初の患者の住んでいた都市名)
特に、BCR遺伝子部のある２２番染色体の１部とABL遺伝子部のある9番染色体の１部との融合は、Bcr-Abl遺伝子を起こす新しい癌を形成します。 この癌遺伝子はチロシンキナーゼを生産し、それは多数の信号を作動させ、細胞に成長や分裂を制御されない状態で行うように命じることで、明らかな白血病を起こします。 グリベックは異常な酵素 (Bcr-Abl) に結合し、その作用を停止し、しばしば白血病細胞を死に至らせます。
AMN107は酵素とさらに効率的に結合するように設計してあるのでグリベックより最大30倍有効であるとGiles博士は言います。「分子、化学と結晶学の研究により、我々は今、酵素の詳細な構造をよりよく知っており、それにより、よりよく結合する薬AMN107の開発が可能となった。」と彼は言います。「これは、薬剤の有効性の増強とともに、耐性の起こる可能性を減らします。」
グリベックと比較した前臨床試験よると、BMS-354825は2重の作用機構を持ち、Bcr-Ablを抑制する力は100倍も大きい、とTalpaz博士は言います。そのような実験は、グリベック抵抗性腫瘍の中で発生する15の変異のうちの14の変異を治療できることも示した、と彼は言います。Giles博士は、これはAMN107の作用プロフィールでも同様と思われると付け加えます。
AMN107のように、BMS-354825はBcr-Ablの活性型に結合します。しかしながら、BMS-354825はAMN107ほど特異的ではなく、Srcとして知られるチロシン・キナーゼの系を抑制するので、作用の範囲が広くなりますとTalpaz博士は言います。
「これは設計された薬ですからそれがどのように作用するか明確ですが、私たちは、BMS-354825とAMN107間の差が臨床的に意味があるかどうかこの時点で言明することはできません」と彼は言います。「これらの薬がどんな働きをみせるか確認するためにさらに多くの研究が必要です。」
最終的には、「適切な薬物設計が実現し、有効な標的治療の数が急速に増加し、患者の治療選択が拡大していることを意味するということであるとGiles博士は言います。「ごく最近まで早期に致死的であった疾病の予後は、最近までに、死亡率は今までにない割合で急速に良くなっています。科学のおかげです。」
（HAJI 訳・Dr.Saru 監修）
参考URL：ノバルティスファーマ http://www.novartisoncology.com/page/amn107.jsp
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