濾胞性リンパ腫向けBiovaxIDワクチンの長期結果報告

Cancer Consultants　2005年12月　　　原文へ

国立癌研究所(NCI)とAccentia Pharmaceuticals Inc.の研究者は 、臨床的完全寛解期到達後にBiovaxIDを受けた、濾胞性リンパ腫患者に関する第2相臨床試験の9年間の追跡調査結果報告と、現在進行中の第3相無作為化臨床試験の現状報告をしました。この情報は2005年［1］12月のアメリカ血液学会47回年次総会にて提示されたものです。

BiovaxIDは特定患者向け抗イディオタイプワクチンで、第2相臨床試験で評価され、1999年［2］に初めて報告されました。この癌特定イディオタイプはキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)に接合されており、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ロイキン®、sargramostim）と共に投与されています。

この以前のレポートでは、化学療法完了時点で検出可能な転座が認められる11名中8名の患者が、ワクチン療法を継続し、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって検出される転移をなくすことで転座がなくなるという形の完全寛解を達成しました。

これらのすべての患者において腫瘍特異性CD4+およびCD8+T細胞が検出可能でしたが、抗体反応はそれほど見られず、臨床的寛解には必ずしも必要には見えませんでした。

血液学会のプレゼンテーションはこの臨床試験結果を更新したものです。

Accentiaはまた、新旧研究の現状をまとめたニュースリリースを発行しました。[3] 第2相臨床試験には臨床的に完全寛解し、ワクチン療法を受けた20名の濾胞性リンパ腫患者が含まれていました。研究者によると、元の研究の20名中9名の患者が未だに第1寛解期にあり、全生存率は95%とのことでした。NCIの第3相臨床試験では187名の患者のうち、77.5%が完全寛解に達するという結果を残しています。この臨床試験は現在治験登録継続中です。

コメント: この結果は、重要なものであるという可能性があります。特定患者向けリンパ腫ワクチンは10年以上研究されていますが、未だにFDAの承認を得たものはありません。ワクチン療法への道は比較的骨の折れる集中的作業ですが、このアプローチに他に用途があるかどうかはこれからの判断です。

[1]Santos C, Stern L, Katz, et al. BiovaxID? vaccine therapy of follicular lymphoma in first remission: Long-term follow-up of a phase II trial and status of a controlled, randomized phase III trial. Blood. 2005;106:686a, abstract # 2441.
[2] Bendandi M, Gocke CD, Kobrin CB, et al. Complete molecular remission induced by patient[specific vaccination plus granulocyte-monocyte colony-stimulating factor against lymphoma. Nature Medicine . 1999;5:1171-1177.
[3] Biovax?, personalized anti-cancer vaccine from Biovest International, proguces long term clinical remission and 95% survival in patients with follicular non-Hodgkin’s lymphoma in phase 2 clinical trial. Tampa, Fla. (Business Wire) Jan 10, 2006. http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c= 188615&p= irol-news

(早川康道　訳・Dr.Saru　監修）

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M.D. アンダーソン・キャンサー・センター

一部の白血病やリンパ腫のワクチン使用を進める免疫システム上の発見

2005/8/21

Immune System Finding Paves Way For Vaccine Use In Some Leukemia, Lymphoma Cancers

M. D. Anderson 08/21/05　　原文へ

テキサス大学M.D.Anderson癌センターおよび米国国立癌研究所の研究者らは、免疫の防御機能に必要と考えられているB細胞のほとんどすべてが以前の治療によって壊滅した場合でも、試験的ワクチンが急速侵攻型のリンパ腫に対抗する免疫機能を引き起こすことができると見出した。

この研究は基礎科学および臨床において重要な意義がある、と研究者は『Nature Medicine』9月号で述べている。人間の免疫機能に初回抗原刺激を与えるためにT細胞とB細胞の両方が必要であるとの一般的に認められている概念を覆す発見によって、B細胞は、T細胞の効果的な免疫反応のきっかけを与えるために、ほとんどあるいは全く必要がないことが実証された。なお、この記事は、2005年8月21日にオンライン表示される。

また、カスタマイズ（*個人に合わせて調整する）されたワクチンを使用することでリンパ腫患者の治療後の癌再発を防ぐことができるかどうかについても当該研究者によって試験が行われている。このような癌ワクチンのいくつかは、人において試験が実施されている。国立癌研究所Center for Cancer Research(CCR)で行われたこの研究では、B細胞を枯渇させる治療レジメンの後試験的なワクチンを投与することによって、制御が困難とされるマントル細胞リンパ腫患者26人について、46か月の時点で89％生存するという目覚ましい結果となった。

「これは、B細胞がなくてもT細胞の反応が得られることを確認した初めてのヒト癌ワクチンの研究であり、これにより異常なB細胞を取り除くことで治療が行われていた多くの血液の癌でのワクチン使用への道のりを開くことができる」と当該研究の筆頭著者である、M.D.AndersonのDepartment of Lymphoma（リンパ腫部門）に在籍する助教授、Sattva Neelapu M.D氏は述べている。

該当する癌には、B細胞のリンパ球−免疫機能による反応を活性化する抗体を生成する働きの白血球−で進行する癌種、リンパ腫および白血病などがある。リツキシマブのような新しい治療は、異常なB細胞を(正常なB細胞を含め)完全になくすることを目的としており、患者の生存を延ばすことができる。ところが、NCI Lymphoid Malignancies Therapeutic Section（NCI悪性リンパ腫治療部門）研究責任者Wyndham Wilson, M.D., Ph.D氏によると、研究者がリツキシマブによるB細胞の減少によって癌ワクチンに対する反応が妨げられる可能性があると懸念し、動物実験は相反する結果であったため、リンパ腫ワクチンの研究からリツキシマブの使用は除かれていた。

この問題には解答が得られたと、M. D. Andersonのリンパ腫治療部門教授兼主任の主執筆者Larry Kwak, M.D., Ph.D.氏は述べている。「腫瘍に対抗するために既に抗原刺激が与えられた患者にB細胞が戻っていることには実のところ驚いた。B細胞は、T細胞性免疫には必要ないことがようやく分かった」。

この研究は、マントル細胞リンパ腫(多くの患者が再発を引き起こし死に至る、長期に効果的な治療法がない希なタイプの非ホジキンリンパ腫)におけるB細胞除去の免疫的影響を調べ、イディオワクチンタイプの使用を評価する目的で行われた。Kwakは、M. D. Andersonのもとへ移る前に国立癌研究所(NCI)で働いていたとき、ワクチンの開発に力を添えた。"イディオタイプ"と呼ばれるワクチンは、個々の患者に合わせて作られており、異常なB細胞の外部に現れる特定の抗原に対応している。ワクチンは患者の免疫系にそれらの抗原に対する警戒を促し、出現した場合はいつでもこれらの細胞を破壊するように患者の免疫系を訓練することを目的として開発されている。

ワクチンは、当初濾胞性リンパ腫における使用のために試験が行われ、後にNCIからAccentia Biopharmaceuticalsにライセンスが与えられた。Kwak氏が現在コンサルタントを務めるこの会社では、このワクチンの第３相臨床試験を行っている。"Biovaxid"という名前で知られている当該ワクチンの他に、2つのカスタマイズされたリンパ腫ワクチンの試験が現在アメリカ合衆国で行われており、各ワクチンは、製造過程においてのみ異なっている。

この第１相試験において、研究者は、癌性のB細胞に現れる特定の抗原に応じて、各患者に対するワクチンを個別に調整した。ワクチンは、化学療法/リツキシマブ治療後3か月の患者に対して投与され、1月間隔で合計5回が投与された。

「3回目のワクチン接種後、T細胞反応を確認し始めた。回復期にあるB細胞によって生成された抗体の腫瘍に対する反応は、4回目または5回目のワクチン接種後確認された」とNeelapu氏は言う。

研究者によると、抗体反応は予期されていなかった。Neelapuは「抗体反応がどのように起こったかは分からない」と述べる。「一部の前駆B細胞に初回抗原刺激が与えられたか、リンパ節または他の部分で除去されないで残っている少数のB細胞が存在していた可能性がある。あるいは、樹脂状細胞のようなその他の免疫細胞によって、抗原提示細胞機能を起こしたのかもしれない」。

何人かの患者は原因不明で再発していたものの、「患者の多くが引き続き生存しており、ワクチンによって疾患の自然歴を変えたと十分考えられる」とKwakは言う。「我々は、この1度の研究に過剰な解釈をすることはできないが、これらの患者は予想以上に好調である」。

Wilson氏によると、マントル細胞リンパ腫の標準的な全生存率は3年で50％である。

M. D. Andersonの研究者らは、ワクチンのさらなる試験を行う前に、既に改良に取り組んでいる。

当該研究共著(NCI):Carol Kobrin, Ph.D.、Craig Reynolds, Ph.D.、John Janik, M.D.、Kieron Dunleavy, M.D.、Therese White、Linda Harvey、Robin Pennington、Maryalice Stetler-Stevenson, M.D., Ph.D.、Elaine Jaffe, M.D.、Seth Steinberg, Ph.D.、Ronald Gress, M.D.、Fran Hakim, Ph.D

（Yucca　訳・Dr.Saru　監修）