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●　スーテント[Sutent]およびテムシロリムス[Temsirolimus]を用いた第一選択治療により転移性腎細胞癌の治療成績に改善が認められた第3相試験/Cancer Consultants 2006/6 ●　進行腎臓癌２つの新標的薬SunitinibとTemsirolimus/ NCI臨床試験結果 2006/6 ● Temsirolimus（CCI-779）は膠芽細胞腫、乳癌およびマントル細胞リンパ腫に有効　　2005/8

サイト内関連資料 新リファレンス　ログ検索[テムシロリムス]　 No158　Temsirolimus（CCI-779）は膠芽細胞腫、乳癌およびマントル細胞リンパ腫に効果がある NCI臨床試験結果［最新ログ］Temsirolimus

原文

SutentおよびTemsirolimusを用いた第一選択治療により転移性腎細胞癌の治療成績に改善が認められた第3相試験

Cancer Consultants　2006/6

2006年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）総会で報告された2件の第3相臨床試験の結果によれば、Sutent（sunitinib malate）を用いた第一選択治療により転移性腎細胞癌（RCC）患者の無進行生存期間が有意に改善し、Temsirolimusを用いた第一選択治療により予後不良の転移性RCC患者の全生存期間および無進行期間が改善したことがわかった。この2件の結果は、転移性RCCの治療の大きな進展を告げるものとして歓迎を受けた。

　Sutentは、fms様チロシンキナーゼ3（Fit3）、Kit、血管内皮増殖因子（VEGF）および血小板由来増殖因子（PDGF）受容体に対する経口キナーゼ阻害剤である。血管新生の機序を標的とすることによって、抗血管新生作用のほか、癌細胞を直接死滅させるなどの抗癌作用を発揮する。

　Temsirolimusは、細胞の生存や腫瘍増殖に関するいくつかの側面に不可欠の蛋白として知られている哺乳類のラパマイシン標的蛋白（mTOR）を阻害する小分子薬である。

　第1の試験は、腎淡明細胞癌患者の第一選択薬としてSutentとインターフェロンα（IFN-α）とを比較するための国際多施設第3相試験であった[1]。患者はいずれも一般全身状態（PS）が良好で病変部が計測可能であり、全身療法による治療歴がない患者であった。Sutent群またはIFN-α群のいずれかに患者計750人を1：1の割合で無作為に割り付けた。Sutentは、4週間にわたり1日1回経口で50 mg服用した後、2週間休薬するというように6週間1サイクルで投与した。IFN-αは週3回9 MUを皮下投与し、これも6週間1サイクルとした。試験の主要エンドポイントは無進行生存期間とした。

　Sutentによる治療を受けた患者の方が無進行期間が有意に優れ、奏効率が高いという結果が得られた（表1）。

　表1　転移性RCCにSutentを用いたときの無進行生存期間および奏効率

	Sutent N=375	IFN-α N=375
無進行生存期間	11ヵ月	5ヵ月
客観的奏効率（完全奏効率+部分奏効率）*	37%	9%

　*1人だけ患者に完全奏効が認められた。この患者はSutent群の患者であった。

　全生存期間中央値が未だ得られていないが、有意ではないものの、Sutentの効果が示唆された（ハザード比= 0.65）。

　Sutentには受け入れられる範囲内の安全性プロファイルが認められた。

　研究者らは、Sutentは転移性腎細胞癌の第一選択治療に用いる新しい標準薬であるとの結論を下した。

　第2の試験は、Temsirolimus群、IFN-α群および両者の併用群の3群を設定した第3相試験であった[2]。試験には予後不良の進行腎細胞癌患者626人を登録した。患者は過去に全身治療を受けておらず、ステージIVであるか再発を来し、予後不良を規定する6つの特徴のうち少なくとも3つを備えていた。予後を不良とする特徴は、診断後1年以内、Karnofsky performance status（KPS）が60または70、ヘモグロビン値が正常下限値未満、補正カルシウム値が10 mg/dL超、LDHが正常上限値の1.5倍超、転移部位が2個以上とした。試験の主要エンドポイントは全生存期間とした。

　Temsirolimus単独群の患者ではIFN-α群に比して有意に優れた全生存期間が得られた。Temsirolimus単独群およびIFN-αとTemsirolimusの併用群ではともに無進行期間が改善した（表2）。

　表2　転移性RCCでIFN-α単独群と比較したTemsirolimus単独群およびTemsirolimusとIFN-αの併用群

	IFN-α N-207	Temsirolimus N=209	IFN-αとTemsirolimus N=210
全生存期間	7.3ヵ月	10.9ヵ月	8.4ヵ月
無進行生存期間	1.9ヵ月	3.7ヵ月	3.7ヵ月
客観的奏効率（完全奏効率+部分奏効率)	7%	9%	11%
臨床的効果（完全奏効率+部分奏効率+16週間以上の病勢安定）	29%	46%	41%
用量減少	40%	23%	52%
3回以上の治療延期	42%	24%	76%

　今回の試験2件により、転移性RCCの第一選択治療ではSutent、TemsirolimusがいずれもIFN-αより有効であることが示された。

 

（Nobara訳、Maniwa Ph.D. 監修）

 

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原文へ　　NCI臨床試験結果より

進行腎臓癌２つの新標的薬SunitinibとTemsirolimus　 2006/6

要約
別々の臨床試験において、2種類の新しい標的薬剤-sunitinibスニチニブ（スーテント）とTemsirolimus -が進行腎癌を患う患者に対して効果を示し、腎癌の治療における新たな標準療法となっている。

出典　米国臨床腫瘍学会年次総会　ジョージア州アトランタ　2006年6月4日

背景
39,000人のアメリカ人が2006年に腎癌（腎細胞癌）と診断され、およそ12,800人がこの疾患で死亡すると予測されています。他の臓器に拡がる前に診断された腎癌の場合、周辺の組織、場合によっては隣接するリンパ節とともに罹患した腎臓の一部、または全てを手術で切除することによって治癒が可能です。しかしながら、25から30％の症例では、診断された時点ですでに他の臓器に転移しており、治療が困難な状況です。

他の臓器に拡がっている（転移性の）腎癌は手術によって治癒することはできません。標準的な治療方法は、インターフェロンα（IFN）または、インターロイキン２を用いた2種類の生物学的療法のいずれかになります。これら2種類の薬剤はどちらも体の免疫システムを刺激します。つまり、体自身の免疫防御力を強化することによって癌の進行を妨げることが狙いです。しかしながら、これらの治療で利益を得ることのできる患者はごくわずかです。進行腎癌の患者において、予測される5年生存率は10％未満でした。

腫瘍の栄養血管が制御不能に増殖していくのが腎癌の特徴です。スニチニブは腫瘍の血管の増殖を促進させる体内の細胞にあるたんぱく質を阻害します。
スニチニブは予備的試験において過去に生物学的治療を受けた患者について、腫瘍を縮小し、癌の再発を遅らせる働きがあることが示唆された後、2006年1月に米国食品医薬品局によって転移性腎癌の治療薬として承認されました。スニチニブは外来治療として錠剤として内服されます。試験的薬剤であるTemsirolimusはmTORという別の細胞タンパク質を標的としており、このmTORは腫瘍細胞や血管の増殖を制御しています。

他の治療方法では効果が見られなくなった進行腎癌患者を対象とした予備的試験では、Temsirolimusが更なる腫瘍の増殖を遅めるまたは抑える働きがあり、場合によっては、腫瘍を縮小させる効果があるということが明らかになりました。これらの初期の研究では、非常に腫瘍が進行していて、余命が短い患者にとってTemsirolimusを用いた治療は有益であったと思われます。Temsirolimusは週1回の静脈注射で投与されます。

試験１（スニチニブ）
スニチニブの試験では、研究者らは腎臓以外にも転移する淡明細胞癌と呼ばれる種類の腎癌を患う750人の患者を被験者として登録しました。（腎癌の約75％が淡明細胞癌です）患者のほとんどが、患側の腎臓と原発腫瘍を切除する手術を受けていました。以前に生物学的治療を受けた人はいませんでした。患者の腎癌の重症度を評価する標準的なリスク分類では、ほとんどの患者の予後の評価は良好または中等度でした。患者は無作為に割り当てられ、IFNかスニチニブのどちらかを投与されました。

この試験は主として癌が増悪するまでの期間（無増悪期間）を測定するためにデザインされており、生存率の決定は副次的目標でした。試験の筆頭著者はニューヨークにあるメモリアル・スローン・ケタリング癌センターのJ.Motzer医師が担当しました。

試験１の結果
癌の増悪までの期間がIFNを投与した患者では中央値が5ヶ月であるのに対しスニチニブを投与した患者では11ヶ月でした。スニチニブを投与した患者の31％において、腫瘍が少なくとも半分に縮小し、一方IFNを投与した患者では6％でした。

スニチニブを投与した患者は下痢、高血圧、手や足に圧痛や知覚過敏がみられるのを特徴とする「手足症候群」を発現する傾向がやや強くみられました。疲労感や脱力感についてはIFNを投与した患者でより高い頻度で発現しました。その他の副作用は2つの投与群で同様でした。

試験2（Temsirolimus）
Temsirolimusの試験では、研究者らは腎臓以外にも転移している腎細胞癌を患う626人の患者を被験者として登録しました。この試験に参加した全患者の予後は不良と評価されました。患者らは無作為に下記３つのうちいずれか１つの投与群に割り当てられました。

・IFN単剤投与群
・Temsirolimus単剤投与群
・低用量のTemsirolimusとIFNの併用投与群

この試験は主として２つの治療方法のどちらが最も長い生存期間をもたらすのかを決定するために立案されました。試験の筆頭著者はフィラデルフィアにあるFox Chase Cancer CenterのGary R. Hudes医師が担当しました。

試験2の結果
Temsirolimus単剤の治療をうけた患者は中央値で10.9ヶ月、IFNとTemsirolimusの併用療法を受けた患者は8.4ヶ月、IFN単剤を投与した患者では7.3ヶ月生存しました。
Temsirolimus単剤の投与群における平均生存期間はIFN単剤の投与群よりも49％長い期間でした。このようなリスクの高い進行腎癌患者の標準的な全生存期間は6ヶ月未満です。
TemsirolimusにIFNを加えた治療では有益性は見られませんでした。Temsirolimusを投与した患者はより高い確率で発疹と口の痛みを発現し、一方、疲労感や脱力感はIFNを投与した患者の方が高い発現率を示しました。

制限事項
スニチニブの試験に参加した患者については、IFNを投与した患者よりも長く生存したかどうかを確認するために十分な期間の追跡調査が実施されていません、とMotzer医師は述べます。医師は、たとえより長い期間追跡調査を実施したとしても、スニチニブが生存期間を延長したかどうかを評価することは難しいでしょうと指摘します。それは、IFN投与群の患者の多くが現在はスニチニブの治療法に切り替えているためで、これによって結果が歪曲されています。

コメント
ASCOの記者会見で、スニチニブとTemsirolimusの直接比較を要望されたのを受けて、これら2試験の研究者らは2つの薬剤が直接比較されたことがないため、現時点ではそのような比較をすることができないと強調しました。

2つの試験は全くことなった患者集団を被験者として登録しました、とTemsirolimus試験の筆頭著者であるHudes医師は話します。彼が担当した試験に参加した患者らは全員が健康状態が悪く、働くことはできず、スニチニブ試験またはほとんどの腎癌の臨床試験の登録基準に適合しなかったでしょう、と彼は言います。それとは対照的にスニチニブ試験では腎臓以外に転移した淡明細胞癌患者すべてを受け入れました。患者のほとんどが良好、または中等度のリスク特性を示しました、と筆頭著者のMotzer医師は言います。患者の約10％は高リスクとみなされました。

ASCOでの発表後の協議中に、テネシー州ナッシュビルにあるヴァンダービルト大学医療センターのMichael B. Atkins氏は今回のまたは他の入手可能エビデンスは転移性腎癌の治療における標準的手法を下記の通り示していると述べています。

・良好な、または中等度の予後見込みの患者にスニチニブを一次治療とする
・予後見込みが悪い患者にはTemsirolimusを一次治療とする
・過去に生物学的治療を受けたことがある患者にはソラフェニブ（Nexaver）-2005年FDA承認-を二次治療とする

今後の臨床試験では、転移性癌患者における標的薬剤の併用が単剤治療よりも効果が高いかどうかを検証することになるでしょう、と治験医師らは話します。

加えて、国立癌研究所とその協力機関は第3相臨床試験を開始しました。（試験番号E2805-詳細は試験実施計画書要約を参照）この試験では、手術によって腫瘍が切除されており腎臓以外に転移しておらず、過去に治療を受けたことがない腎癌患者の生存期間をスニチニブとソラフェニブの投与で延長できるのかどうかを検証する予定です。

（てらしま　訳・Dr.くま　監修）

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●　Temsirolimus（CCI-779）は膠芽細胞腫、乳癌およびマントル細胞リンパ腫に効果がある

Cancer Consultants　2005/8

Temsirolimus (CCI-779) has Activity in Glioblastoma, Breast Cancer and Mantle Cell Lymphoma　　　原文へ

2005年8月10日のJournal of Clinical Oncologyでは、mTORを阻害するラパマイシンのエステル、temsirolimusが多形性膠芽腫、乳癌およびマントル細胞リンパ腫で臨床的効果があることを示す3つの第�U相試験について掲載している。[1][2][3]

Temsirolimusはラパマイシンのジヒドロエステルであり、静脈内投与されるが、さまざまな癌での第�U相試験が実施されている。現在のところ、temsirolimusは腎細胞癌治療のためのファストトラック(FDAの優先審査制度)に入っている。ボストンにあるBeth Israel Deaconess Medical Centerの研究者らによる第�U相無作為化試験では、temsirolimusにより治療抵抗性の進行性腎細胞癌患者の7％に客観的反応（1例に完全奏功、7例に部分奏功）が得られた。[4] さらに26％の患者で「やや有効(訳注；評価病変の25%以上50％未満の縮小)」であった。

メイヨークリニックの研究者らは、再発性の多形性膠芽腫患者65例の治療を行った。非血液学的毒性として高コレステロール血症、高中性脂肪血症、高血糖症が見られた。神経画像診断により、患者の36％に改善が認められ、temsirolimusに反応を示した患者では無反応の患者より長い生存期間を示した。また、ベースラインの腫瘍サンプル中のリン酸化p70s6キナーゼレベルが高い場合、治療に対して反応すると予測できると考えられた。

局所進行性乳癌または転移性乳癌の患者109例を対象にtemsirolimusの2つの用量レベルを採用した、ヨーロッパでの多施設試験が実施された。奏効率は9.2％であった。もっとも一般的な副作用は粘膜炎、発疹、悪心であった。また、患者の約5％に傾眠およびうつが認められた。

メイヨークリニックおよび共同研究機関は、temsirolimusで治療を行った治療抵抗性マントル細胞リンパ腫の患者35例の転帰を報告した。この患者群の年齢の中央値は70歳であった。全奏効率は35％で、一例に完全寛解が見られた。疾患の進行までの期間の中央値は6.5カ月であった。もっとも頻繁に起こった副作用は血液学的毒性であったと報告された。これらのことから他の治療抵抗性リンパ腫のtemsirolimusへの反応性の評価が必要であることが示唆された。

コメント：治療抵抗性の患者を対象とするこれらの第�U相試験によりtemsirolimusの広範囲の治療効果が示唆される。また、前臨床データからtemsirolimusがPlatinol（成分名：シスプラチン）への治療抵抗性を覆す可能性が示唆されている。本薬剤の単独または併用での今後の研究が非常に興味深い。