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イレッサ、一部の肺癌患者の初期治療で有効
Cancer Consultants2006/7/16
日本の研究者らは、EGFR遺伝子変異を有する進行性非小細胞肺癌（NSCLC）に対して、イレッサ（ゲフィチニブ）による初期治療により75％の奏効率が得られたとの結果を報告した。第2相試験の詳細は2006年6月19日のJournal of Clinical Oncologyのオンライン迅速版で公開されている。
イレッサは上皮増殖因子受容体(EGFR)を選択的に阻害する経口剤である。従来の研究では、ごく少数のNSCLC患者だけがイレッサの恩恵を受けるとされていた。NSCLC患者においてイレッサが奏効するのは、細気管支肺胞上皮癌の組織型があり、EGFRの特異的突然変異が認められる女性であるとみられる。イレッサはアメリカ合衆国において治療抵抗性もしくは再発性疾患治療薬として承認されており、NSCLCの初期治療おけるイレッサについての報告はない。
近年日本の研究者は、化学療法の既往のない、ステージⅢＢもしくはステージIVの16人の肺癌患者におけるイレッサの有用性を評価する目的で、対象に第２相臨床試験を実施した。この臨床試験において、すべての患者にEGFR遺伝子変異が認められている。
- 75％の患者に部分奏効がみられた
- 生存期間の中央値は9.7ヶ月であった。
- 治療による生命に危険を及ぼすような副作用は認められなかった。
研究者はEGFR遺伝子変異を有する進行性肺癌患者に対し、イレッサは安全で有効な初期治療をもたらすことを示唆した。研究者はこうした患者への初期治療として、イレッサと化学療法とを比較するための追加研究が必要であると言及した。
コメント： NSCLC患者の一部に対する初期治療として、化学療法より低い毒性で、かなり有効な緩和医療を提供する興味深い結果である。
（RIS 訳・Dr.くま 監修）
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イレッサが不応性非小細胞肺癌NSCLCの一部の患者に生存の有利をもたらす
Cancer Consultants 2005/7
肺癌におけるイレッサの生存評価第Ⅲ相試験（ISEL）に関する以下のような最新の結果が示された。イレッサ(gefitinib)はアジア人と喫煙未経験者で有意な生存率の改善に関与するが、グループ全体の生存率改善をいまだ示すにいたらなかった。［1］これらの結果は2005年7月3-6日スペイン、バルセロナで開催された第11回世界肺癌会議のプレジデンシャルシンポジウムで発表された。
無作為化第Ⅱ相試験の結果に基づき、イレッサは米国で進行性NSCLC患者の治療に承認された最初のEGFR（上皮成長因子受容体）チロシンキナーゼ抑制剤である。[2]残念なことに次に行われたイレッサとプラセボの第Ⅲ相比較試験（(ISEL)は全患者集団で生存の有利を示すことができなかった。[3]世界肺癌会議で発表された結果はこれらの結果の最新のものである。
この試験にかかわった患者は28カ国210センター1692人であった。患者は局所的進行又は転移性NSCLCであった。患者は以前に一つか二つの化学療法を受け最新の治療法に不寛容か不応性で、最後の化学療法の投薬から90日以内に進行があった患者と定義された。患者はイレッサ+緩和維持療法（BSC）またはプラセボ+BSCに無作為に割り付けられた。
全体としてイレッサは生存の有利に関与しないという結果であった。しかし、アジア人と喫煙未経験者においては統計的に有意な生存の利点が報告された。肺腺癌患者は生存において有利でなかった。(表１)
表１：不応性進行NSCLC治療におけるイレッサ
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イレッサ+BSC |
プラセボ+BSC |
生存中央値（月） |
5.6 |
5.1 |
1年生存 |
27％ |
21％ |
肺腺癌患者の生存中央値（月） |
6.3 |
5.4 |
肺腺癌患者の1年生存 |
30％ |
18％ |
アジア人患者の生存中央値（月） |
9.5 |
5.5 |
喫煙未経験者の生存中央値（月） |
8.9 |
6.1 |
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奏効率は喫煙者の5％に対して喫煙未経験者の方が高かった（18％）。しかし、奏効率ではアジア人の患者ではプラセボで治療した患者の6.5％に比較して12％で、有意とは言えなかった。
イレッサを受けた患者で高頻度に発現した主な副作用は、発疹（プラセボを受けた患者の10％に対してイレッサでは37％）と下痢（プラセボを受けた患者の9％に対してイレッサでは27％）であった。重篤な有害事象はイレッサ19％に対してプラセボ17％で相違がなかった。
コメント：この試験の討議でChandra Belani博士は以下の考えを示した。「この試験と、肯定的であったタルセバ（erlotinib）pivotal試験の結果は本来ほとんど同等のはずであることを考えると、イレッサは低量すぎる投与であったかもしれない。」
参考［1］Thatcher N,Chang A,Parikh P, et al.ISEL:一つないし二つの化学療法を以前に受けたNSCLC患者でイレッサ+BSCとプラセボ+BSCの第Ⅲ相生存率比較試験。2005年スペイン、バルセロナ第11回世界肺癌会議に先行。議事録＃Pr4
［2］Kris MG, Natale RB, Herbst RS, Lynch TJ, Jr., Prager D, Belani CP, et al. 症状のあるNSCLC患者でのイレッサ,上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ抑制剤の有意性、：無作為化試験JAMA.2003;290:2149-58
［3］Thatcher N, Chang A, Parikh P, Pemberton K, Archer V. 一つないし二つの化学療法を以前受けた進行性NSCLC患者でBSC+イレッサとプラセボの比較対照試験(ISEL).Proc Am Assoc Cancer Res. 2005; 46: 議事録＃LB-6
（内村 美里人 訳・Dr.Saru 監修）
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なぜある種の肺癌はタルセバとイレッサに反応しなくなるのか
メモリアル・スローンケタリング・キャンサー･センター
ニューヨーク、2005年2月21日
メモリアル・スローン・ケタリング・キャンサー・センター (MSKCC) の研究者たちは、なぜある種の肺癌が、薬剤erlotinib(TarcevaTM)およびgefitinib((IressaR)に反応しなくなるかの理由を見つけました。 この発見は、これらの薬剤の作用がなくなった時に使用する新しい治療の開発に結びつくかもしれません。 その研究は、2005年2月22日に、無料でアクセス可能な国際的ジャーナル
PLoS Medicine のオンライン版で公表されることになっています。
Gefitinibとerlotinibは、これらの癌細胞の生存に重要なシグナル伝達分子を狙い打ちすることにより癌の成長を止める、いわゆる標的治療薬です。 2つの薬は、米国の非小細胞肺癌 (NSCLC)患者の約１0％に有効です。MSKCCのこのグループと、ハーバード医科大のグループの以前の研究では、上皮成長因子受容体 (EGFR) を暗号化した遺伝子に変異のある癌患者で2つの薬が特異的に作用することが示されました。 MSKCCチームは、これらの変異を持った肺癌患者が多くの場合、これまでたばこを吸ったことのない人々であることも示しました。
「標的治療は患者のこの部分集団に最初は有効ですが、薬は最終的には作用しなくなり、腫瘍は再び成長し始めます。 私たちはこれを「獲得耐性」または「ニ次耐性」と呼びます」と研究の2人の主執筆者のうちの一人、MSKCCの肺癌専門のVincent A. Miller博士は言いました。 「これは薬が全く効かないことを意味する最初の耐性とは異なります」とMiller博士は言いました。
研究は、gefitinibまたはerlotinibで治療を受け、のちに耐性となった6人の患者で行われました。 研究者らは、治療前と治療中に患者の腫瘍から採取したサンプルを調べました。 腫瘍はすべて、以前にこれらの薬への反応に関連するEGFR遺伝子の変異の種類を持っていました。 しかし、6人の患者のうち3人で、継続的な治療にもかかわらず成長した腫瘍に、さらなるEGFR遺伝子の変異がみられ、この２度目の変異が薬剤耐性を引き起こすと強く示唆するものであることを見出しました。 さらに、生化学試験で、3人すべてに共通であったこの２度目のEGFR変異が、これらの薬に本来感受性のあったEGFR変異体に、抵抗性を持たせることを示していました。
「私たちが見つけた変異が、もうひとつの標的治療グリベックに耐性をもたせる別の腫瘍の変異と極めて類似していることは特に興味深いことです。」と試験の主導著者でありMSKCC総長でもあるHarold Varmus氏は言いました。 「グリベックにおける耐性の獲得はよく知られている問題で、その分子の原因を理解することが耐性を克服する薬剤の開発へと導きました。」とVarmus博士は言いました。 イマチニブは慢性骨髄性白血病(CML)、消化管間質腫瘍 (GIST)と呼ばれる胃腫瘍、そしてEGFRのようなシグナル伝達酵素の変異によって引き起こされる腫瘍を治療するために使用されます。
非小細胞肺癌は、すべての肺癌の約80％を占めます。 EGFRによって活性化されたシグナル伝達タンパク質が暗号化されているKRAS(KAY-rassと発音する) と呼ばれる遺伝子の変異は、これらの癌の15?30％で見つかります。 Plos Medicine 2005年 1月号の中で、MSKCCの同じ治験医師らのグループによって報告されたように、生体組織検査サンプル中にKRAS遺伝子の変異がみられることはこれらの薬に対する最初の耐性に関連します。このときには、KRAS変異を持った患者のための標的治療はありませんでした。
研究の中でgefitinibとerlotinibに当初奏効し、その後二次耐性をもった患者の腫瘍細胞は、KRASに変異が見られませんでた。 正確に言えば、これらの腫瘍細胞はEGFRに新しい変異を持っていました。 「これは、2次耐性が最初の耐性とは非常に異なることをさらに示しています」と分子生物学者、胸癌専門医、およびこの研究の主執筆者のひとりであるWilliam Pao 医学博士は言いました。「私たちは今、なぜgefitinibやerlotinibが作用しなくなるのか他にも考えられる理由を解明しようとしています。 さらに、私たちは、肺癌の生存に必須であると考えられる他の癌遺伝子の変異を識別できたらと望んでいます。 「すでに多くの癌遺伝子の変異が見つかっていますが、決定的な遺伝子は非小細胞癌の約50％でまだ解明されていません。」とPao博士は言いました。
この取り組みは、MSKCCの研究室の基礎研究者と肺癌患者の治療に当たっている臨床医との共同作業の結果です。 研究に参加した他の治験医師達はKaterina A.Politi 博士、Gregory J. Riely医学博士、Romel Somwar博士、Maureen F. Zakowski 医師、Mark G. Kris医師です。 この研究は匿名のドナーによりサポートをうけました。
Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerは、癌の予防、患者のケア、研究および教育に専念した世界で最も古い、大きな医療施設です。 私たちの科学者達と臨床医は、癌のより良い理解、診断、治療のために斬新的な試みをしています。 私たちの専門家達は生物医学研究の先駆者達で、最新の研究より世界中の標準癌ケア進歩を確立しています。
（HAJI、野中希 訳・Dr.ちゃしば 監修）
